Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Противоопухолевая терапия, как правило, приводит к возникновению тяжелых гепатотоксических реакций, поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации цитостатиков. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии (ХТ) варьирует от 14,3 до 100 % [4,7,18,20,22]. Подобные колебания обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, а также зависят от критериев и методов выявления ГТ [6].

Предрасполагающими факторами лекарственной ГТ являются: генетически детерминированные индивидуальные особенности метаболизма, пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем, взаимодействие одновременно применяемых лекарств, доза и длительность приема препарата, предшествующая лекарственная терапия. Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии [1,15]. Ведущим механизмом лекарственно-индуцированного повреждения печени является дозозависимое прямое токсическое действие препарата и его метаболитов на гепатоциты, с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией [12]. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют монооксигеназы печени, осуществляющие одновременно активирующую и детоксицирующую функции. Важное место в развитии цитостатического поражения печени занимает активация процессов свободного перекисного окисления липидов, приводящая к снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [6,18,20].

Помимо токсического действия цитостатических препаратов поражению печени способствуют: наличие синдрома эндотоксикоза, развивающегося в результате опухолевой интоксикации; присоединение бактериальных и вирусных инфекций, требующих назначения гепатотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств, лизис опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов; иммуносупрессия, недостаток определенных фармаконутриентов при полном парентеральном питании [6,15,20].

Необходимо остановиться отдельно на роли вирусной инфекции в развитии патологических изменений печени. По данным Т.Ц. Гармаевой [2], частота обнаружения положительных тестов на наличие специфических маркеров вирусов гепатитов В и С у больных с заболеваниями системы крови за время госпитального лечения и наблюдения увеличивается в среднем: относительно инфицирования вирусными гепатитами В (ВГВ) в 3,5 раза и вирусными гепатитами С (ВГС) - в 2,7 раза, коинфицированию - в 7 раз. Несмотря на высокую инфицированность, вирусные гепатиты у гематологических больных в 75 % случаев протекают в субклинической или клинически проявляющейся безжелтушной форме. Наряду с этим серологические маркеры ВГВ и ВГС выявляются у ряда больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии, что обусловлено низкой чувствительностью скринирующих методов обследования, а также глубокой иммуносупрессией в результате воздействия цитостатической терапии. Актуальную проблему для гематологов и инфекционистов представляет вирусная реактивация у инфицированных пациентов. Известно несколько факторов риска, ассоциированных с реактивацией ВГВ вируса, в их числе повышение показателей АЛТ до химиотерапии, высокая вирусная нагрузка (более 3×100 копий/мл) до начала химиотерапии, а также продолжительность цитостатического лечения [19]. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации HBV-инфекции в процессе специфической терапии приближается к 80 %, усугубляя явления гепатотоксичности [2,3,13]. Необходимо отметить, что вопросы профилактики реактивации и лечения вирусных гепатитов у иммунокомпрометированных больных на этапах программной терапии остаются до конца нерешенными и требуют проведения дополнительных исследований [23].

Для оценки поражения печени разработано несколько скрининговых систем. С целью унификации в настоящее время используются критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).

Вопросы, касающиеся функционального состояния печени в отдаленном периоде после окончания ВХТ, в литературе освещены мало. В настоящее время хорошо изучены непосредственные эффекты, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, а отдаленные последствия химиотерапии, в том числе высокодозной, представлены единичными публикациями [9,16]. В связи с этим является актуальным изучение функционального состояния печени у реципиентов аутоГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с гемобластозами. Возраст больных колебался от 16 до 61 года (медиана 39 лет), из них мужчин было 30 (44,1 %), женщин-38 (55,9 %). Все они получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии (ХТ). В качестве предтрансплантационной подготовки применялись миелоаблативные и немиелоаблативные режимы высокодозной ХТ. Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В ранний посттрансплантационный период назначали также антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты. При появлении минимальных признаков гепатотоксичности вводили адеметионин парентерально в лечебной дозировке. Источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) у 9 (13,2 %) больных служил костный мозг, у 59 (86,8 %) - периферическая кровь.

Функциональное состояние печени оценивали перед проведением ВХТ и через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии, считающиеся поздней фазой посттрансплантационного периода. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, проявляющегося повышением АЛТ и АСТ; холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гипербилирубинемией за счет прямой фракции, гиперхолестеринемией; а также печеночно-клеточной недостаточности, выражающейся гипоальбуминемией, гипопротеинемией, изменением уровня МНО. Определение маркеров вирусов гепатита В и С проводили с использованием коммерческих иммуноферментных тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест». В сыворотке крови больных исследовали DNA HBV, DNA CMV и RNA HCV, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением наборов реагентов НПФ «Литех».

Результаты исследования. При обследовании реципиентов аутоТГСК до начала ВХТ маркеры HBV и HCV выявлены у 14 (20,6 %) больных, из них 9 имели хотя бы один серологический маркер вирусной инфекции, 5 пациентам диагноз хронического вирусного гепатита В и/или С был уже установлен к моменту проведения аутоТГСК, коинфицирование гепатитами В и С наблюдалось у 3 (20 %) обследованных. Репликация цитомегаловируса выявлена у 2 (2,9 %) больных. Динамика выявления маркеров вирусных гепатитов и цитомегаловирусной инфекции представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота выявления маркеров вирусов гепатитов В, С и цитомегаловируса у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в процессе проведения высокодозной химиотерапии

В отдаленном посттрансплантационном периоде больные предъявляли многочисленные жалобы. Так, боли и тяжесть в правом подреберье отмечали 22 (38,6 %), снижение аппетита - 8 (11,8 %), горечь во рту - 4 (5,9 %), тошноту - 5 (7,4 %), слабость и повышенную утомляемость - 15 (22,1 %), зуд кожи - 7 (10,3 %) обследованных.

При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием синдромов цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными (χ² = 4,4, р = 0,03 и χ² = 3,6, р = 0,041 соответственно). Среди пациентов, имеющих вышеуказанные отклонения, 80 % составили лица с позитивными маркерами вирусных гепатитов В и С, при этом число больных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты выявления вышеуказанных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепатотоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. У остальных 20 % пациентов на основании анамнестических данных и ультразвукового исследования установлен диагноз хронического калькулезного холецистита. Исследования в динамике после ТГСК показали снижение частоты встречаемости указанных синдромов с течением времени (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде (%)

* различия достоверны при сравнении с предыдущим этапом обследования р<0.05.

Реципиентов аутоТГСК разделили на группы: А (исходно с отсутствием маркеров вирусных гепатитов) и В (с наличием позитивных маркеров вирусных гепатитов). Отмечено, что в группе А частота выявления синдрома цитолиза в отдаленном посттрансплантационном периоде не превышала 4,5 %. При этом выраженность гиперферменемии согласно шкале токсичности не превышала 1 степени. Максимальные значения АЛТ и АСТ у этой группы отмечались через 6 мес. после окончания терапии и составили 51±11,2 ед/л и 46,01±5,6 ед/л соответственно, достигая нормальных величин к 9 мес. наблюдения. Уровни трансаминаз статистически не отличались от исходных данных и нормы. Достоверно чаще синдром цитолиза встречался у реципиентов аутоТГСК группы В. Через 6 месяцев его выявляли в 61,5 % случаев (χ²=18,7; р<0,0001) и в 38,6 % (χ²=10,8; р=0,001) через 12 месяцев. До начала ВХТ цитолиз отмечен в 21,4 % случаев (χ²=4,4; р<0,05). Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/АлАТ, N= 1,33±0,42 или 0,91-1,75) находился в пределах от 0,4 до 0,75. Необходимо отметить, что если до начала ВХТ уровни АлАТ и АсАТ у больных группы В не превышали 1-2 ст. по шкале CTC-NCIС, то через 6 месяцев после аутоТГСК 4 степень цитолиза выявлена у 2 (25 %), третья - у 2 (25 %), вторая - у 3 (37,5 %) и первая - у 1 (12,5 %) обследованных. Через 12 месяцев выраженность гиперферментемии не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у 3 (33,3 %) больных. Уровни трансаминаз у реципиентов группы В представлены в таблице 3.

Таблица 3

Уровни трансаминаз у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде, группа В (%)

Примечание: * различия достоверны по сравнению с показателями до ВХТ, р<0.05.

Число реципиентов аутоТГСК, имеющих признаки синдрома холестаза, в группе А по сравнению с исходными данными не возросло, не превышая 4,5 % весь период наблюдения. В группе В до начала ВХТ холестаз выявляли в 14,3 % случаев, через 6 месяцев после окончания химиотерапии отклонения наблюдали у 53,8 % больных, что достоверно выше, чем до ВХТ (χ² = 3,5, р = 0,04). Количество пациентов с признаками холестаза значимо превышало таковое в группе реципиентов аутоТГСК, имеющих позитивные маркеры вирусных гепатитов в течение всего периода наблюдения, так через 12 месяцев изменения выявлялись у 23,1 % и 24 месяца у 22,8 % больных (р <0,05). Уровни билирубина в группе А в отдаленном периоде не отличались от исходных данных и нормы. В группе В показатели билирубинемии через 6 месяцев после окончания терапии были достоверно выше, чем до ВХТ и составили соответственно 23,7 [5,9; 35,8] ммоль/л против 9,4 [7,8; 22,4] ммоль/л и превышали значения билирубина в группе А - 11,8 [4,7; 21,5] ммоль/л ( р<0,05). Уровни ГГТП через 6 и 12 мес. после окончания терапии в группах также достоверно отличались (р<0,05). Так, через 6 месяцев у реципиентов аутоТГСК групп А и В уровни ГГТП составили соответственно 32 [4; 107] ед/л и 105 [20;491] ед/л, а через 12 месяцев - 19,5 [12; 41] ед./л и 80,5 [20; 490] ед./л. Исходные показатели щелочной фосфатазы превышали норму в обеих группах, через 6, 12 и 24 месяцев их уровень оставался повышенным. Статистически значимых отличий содержания общего холестерина до начала ВХТ и отдаленном периоде ни в одной из групп выявлено не было.

Лабораторные признаки печеночно-клеточной недостаточности перед аутоТГСК отмечены в 7,4 % случаев. Уровни МНО в обеих группах не отличались от нормальных и варьировали в пределах 1-1,19. Гипопротеинемия с гипоальбуминемией установлена у 5,6 % пациентов до начала ВХТ и сохранялась на уровне 4,5 % в первые 6 месяцев после окончания химиотерапии в группе А. В группе В количество пациентов с гипоальбуминемией достоверно не увеличилось в отдаленном периоде: до аутоТГСК их доля составила 11,4 %, через 6 месяцев - 15,4 % и 11,1 % - к 24 месяцам наблюдения. Степень гипоальбуминемии статистически не отличалась от исходных показателей и между группами А и В.

Выводы: реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттранспланционном периоде имели признаки нарушения функционального состояния печени, проявлявшиеся синдромами цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Следует отметить, что среди них преобладали больные с предшествующей патологией гепатобилиарной системы. У пациентов без сопутствующих печеночных расстройств проявления гепатотоксичности были минимальны, кратковременны и обратимы. Реципиенты аутоТГСК, особенно имеющие маркеры вирусных гепатитов до трансплантации, в первые полгода посттранспланционного периода нуждаются в ежемесячном клинико-лабораторном контроле функционального состояния печени.

Рецензенты:

Кисличко А.Г., д.м.н., профессор, директор ИПО «Кировской ГМА», г. Киров.

Муратова Н.Г., д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе и последипломному образованию «Кировской ГМА», г. Киров.