Нейроэндокринные опухоли желудка (НЭО) – согласно классификации ВОЗ, определяются как опухоли диффузной эндокринной системы. В прошлом они составляли 2–3 % всех гастроинтестинальных карциноидов и 0,3 % всех желудочных неоплазий. Согласно последним эпидемиологическим данным доля НЭО желудка в структуре НЭО ЖКТ составляет от 5 % (в Канадских исследованиях) до 23 % (в Австрийских) [5]. Такие различные колебания обусловлены разным подходом в диагностике НЭО в различных странах и в разнообразии клинико-анатомических особенностей, что диктует целесообразность в поиске новых диагностических признаков. В зависимости от клинико-патологических признаков, стадии процесса, НЭО имеют очень различное поведение, варьируясь от индолентных форм до жизнеугрожающих [3].
В слизистой оболочке желудка (СОЖ) идентифицировано 8 типов эндокринных клеток закрытого и открытого типов: G, продуцирующие гастрин, ECL, гистаминсохраняющие, – наиболее многочисленная группа, P/D1, содержащие грелин и обестатин; D, секретирующие соматостатин; ЕС (желудочные и кишечные), вырабатывающие серотонин, и А, содержащие глюкагон. Имеются определенные закономерности в распределении эндокринноцитов в СОЖ – антральные и прилежащие пилорические железы – зона расположения G, D, EC, A клеток; фундальные – ECL, P/D1, EC, D; в очагах кишечной метаплазии превалируют EC клетки кишечного типа.
Соответственно классификациям ВОЗ гастроэнтеропанкреатические НЭО делятся на хорошо дифференцированные (типы I, II, III ECL – клеточные и не ECL-клеточные) и плохо (низко) дифференцированные эндокринные карциномы (PDECs) [8]. Все НЭО 1 типа ведут себя как доброкачественные опухоли. НЭО 2,3 типов часто имеют признаки злокачественности и приводят больных к смерти. Отмечены переходы от высоко- до умеренно- и низкодифференцированных опухолей [6].
Наиболее частыми НЭО являются ECL-клеточные опухоли (I–III типов).
Хорошо дифференцированные желудочные опухоли (тип I ECL-клеточные НЭО) представляют большую часть эндокринных опухолей желудка, встречаются чаще у женщин (соотношение М:Ж – 1:2,5). Опухоли развиваются менее чем у 1 % больных, на фоне гипергастринемии, вызванной хроническим атрофическим гастритом, типа А или хеликобактерным. Больные, имеющие I тип ECL-клеточных НЭО, также страдают пернициозной анемией или другими аутоиммунными заболеваниями. Опухоли такого типа обычно малы, часто множественны, состоят из относительно мономорфных клеток, группирующихся в кластеры или трабекулы. Большинство опухолей располагается в СО, очень редко отмечается инвазия в более глубокие отделы желудочной стенки. Постоянно при этом наблюдается ECL-клеточная гиперплазия и дисплазия в окружающей СОЖ. Тип II ECL-клеточных опухолей составляет 6–8 % всех эндокринных опухолей желудка, соотношение мужчин и женщин 1:1. Они развиваются у больных с гипергастринемией, вызванной гастрин-продуцирующими опухолями, вызывающими развитие синдрома Золлингера – Эллисона (ЗЭС). Такие опухоли могут сопровождаться или не сопровождаться синдромами МЭН 1 типа. Желудочные опухоли обычно множественные, связаны с гиперплазией ECL клеток с дисплазией или без нее. В противоположность опухолям I типа в окружающей СО желудка нет хронического атрофического гастрита типа А. Опухоли II типа локализуются обычно в области тела и фундуса, но могут располагаться и в антральном отделе. Эти опухоли более часто злокачественны. Больные с синдромом МЭН 1 типа и СЗЭ в 20–30 % имеют риск развития НЭО II типа, в то время как при спорадических СЗЭ риск возникновения составляет 0–1 %.
Тип III ECL клеточных опухолей часто называют «спорадическими», так как считается, что ему не предшествует какая-либо патология желудка, нет связи с гипергастринемией. Они составляют 13–23 % всех гастроинтестинальных НЭО, чаще встречаются у мужчин (соотношение М:Ж – 2,8:1). Они обычно солитарны, но описаны также и множественные опухоли. К моменту диагностики имеют большие размеры и нередко – метастазы. Это наиболее злокачественный вариант из трех типов ECL клеточных опухолей. Даже мельчайшие эндокринные опухоли III типа могут метастазировать. Многие авторы рассматривают их как высокодифференцированные нейроэндокринные раки [1].
Четвертая группа – плохо дифференцированные нейроэндокринные карциномы, делятся по аналогии с опухолями легких на мелко- и крупноклеточные варианты.
Предопухолевыми процессами для ECL клеточных новообразований являются ECL клеточная гиперплазия и дисплазия. Однако гиперплазия эндокринных клеток выявляется не только при НЭО, но и при других эпителиальных опухолях желудка [4].
Диагностика НЭО СО желудка базируется, главным образом, на результатах гистологического исследования биопсированного материала. Однако, ввиду того, что эти новоообразования часто располагаются в глубоких отделах слизистой оболочки, в биоптаты попадает не опухолевая ткань, а окружающая СОЖ, что затрудняет своевременное распознавание этих неоплазм. В анамнезе таких пациентов часто имеются указания на неоднократное проведение биопсий СОЖ, тем не менее правильный диагноз нередко ставится лишь после гистологического исследования операционного материала. Изменения СОЖ при НЭО этого органа не могут считаться достаточно полно изученными, в то же время они отражают влияние продуцируемых опухолевыми клетками биологически активных веществ на экзокринные элементы СО. Наиболее подробно изучены изменения СОЖ при гастриномах и серотониномах, но они не описаны при ECL клеточных опухолях. Однако литературные данные свидетельствуют, что при динамическом наблюдении за развитием НЭО I типа, на фоне хронического атрофического гастрита в условиях гиперпластических и диспластических изменений ECL клеток, в СО тела желудка часто выявляются гиперпластические полипы [10]. Какие-либо особенности строения их по сравнению с другими отделами желудка не отмечены. Остается неясным вопрос – случайным или закономерным является их развитие при ECL-клеточных неоплазмах. В то же время правильная оценка изменений СОЖ, обусловленных дисгормональными нарушениями при НЭО, позволит заподозрить и диагностировать эти новообразования в более ранние сроки.
Определенные трудности вызывает также определение цитогенеза НЭО. Большинство из них сочетают в себе несколько типов клеток и продуцируют не только гормоны, но и про-гормоны и другие вещества, что не всегда позволяет выявить их при иммуногистохимическом исследовании. Но анализируя изменения окружающей СОЖ и проводя тщательный клинико-анатомический анализ, возможно определить цитогенез НЭО.
Цель исследования. Изучить изменения СО при НЭО желудка различного цитогенеза и степени дифференцировки.
Материалы и методы. Исследованы биоптаты слизистой желудка и операционный материал (эндоскопически иссеченные опухоли и резецированные отделы желудка) 28 больных с НЭО желудка. Кусочки опухолей и СОЖ из различных отделов по обычной методике заливались в парафин. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином, алциановым синим в сочетании с PAS-реакцией. Для выявления нейроэндокринных элементов и пролиферативного индекса использовались ИГХ методики с антителами к хромогранину А (Thermo scientific, разведение 1:400), синаптофизину (клон SP11, Thermo scientific, разведение 1:100), NSE (клон V1-H14, DBS, разведение 1:75), Ki-67 (клон SP6, Thermo scientific, разведение 1:200).
Результаты. Изученные опухоли распределялись следующим образом: производные G клеток – 4, ЕС – 2, D – 1, ЕСL клеток – 21; из них НЭО I типа – 6; 5 опухолей расценены как доброкачественные аденонейроэндокринные опухоли, 4 – НЭО III типа (высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы), 2 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, 4 – смешанные аденонейроэндокринные карциномы. Следует отметить трудности разграничения отдельных форм НЭО желудка в практике, так как не все критерии их характеристики отражены в классификации НЭО желудка и поджелудочной железы ВОЗ 2010 г. Некоторые классификационные формы, например «доброкачественная - адено-нейроэндокринная опухоль» (синоним «муко-, или аденокарциноид»), представлены лишь в предшествующих классификациях. Имеется тавтология – например, при прогрессии заболевания – «нейроэндокринная опухоль превращается в карциному (тоже опухоль)».
Клинически НЭО при эндоскопическом исследовании чаще всего расценивались как «полипоз» (15 наблюдений) или «опухоли» (6). Правильный диагноз после первой биопсии был поставлен лишь в 25 % наблюдений, после повторных биопсий – еще в 28,5 %, в остальных случаях – лишь после исследования операционного материала. 26 раз в разные сроки до окончательного установления диагноза больным удаляли и гистологически выявляли гиперплазиогенные железистые полипы. У 13 больных нейроэндокринные опухоли были множественными, сочетаясь с выраженной гиперплазией эндокринноцитов в сохранившихся железах, нередко с формированием микроопухолей в разных участках слизистой оболочки.
G-клеточные опухоли располагались в антро-пилорическом отделе, сопровождались развитием пептических эрозий и язв СО желудка, осложняющихся кровотечениями, не поддающимися лечению обычными методами. В фундальном отделе у всех больных имелась выраженная гиперплазия и гипертрофия обкладочных клеток, что, наряду с клинической картиной (повышение уровня гастрина в крови, рецидивирующие язвы СО с кровотечениями и перфорацией) являлось подтверждением секреции опухолевыми клетками гастрина.
ЕС-клеточные опухоли возникали на фоне атрофического гастрита с типичной классической кишечной метаплазией СО. В цитоплазме опухолевых клеток имелась грубая зернистость, интенсивно окрашивающаяся с антителами к хромогранину и дающая слабо выраженную или даже отрицательную реакцию с антителами к синаптофизину. В очагах кишечной метаплазии выявлялись типичные кишечные энтерохромаффинные клетки открытого типа с длинными цитоплазматическими отростками, распространящимися в просвет желез.
В одном наблюдении D-клеточных опухолей, развившихся на фоне МЭН I типа, протекающих с явлениями синдрома «соматостатиномы» (ожирение, диабет, желчнокаменная болезнь), имелась выраженная атрофия СО фундального отдела с полным отсутствием специализированных желез и кишечной метаплазией, диффузной и очаговой гиперплазией эндокринноцитов с новообразованием огромного количества нейроэндокринных опухолей разных размеров – от микроскопических до 3–5–8 мм диаметром, занимающих всю поверхность СО фундального отдела. При электронной микроскопии в цитоплазме опухолевых клеток обнаружены типичные соматостатиновые гранулы.
Все ЕСL-клеточные опухоли располагались в зоне фундальных желез (тело, дно желудка), состояли из относительно мономорфных клеток, формирующих тяжи, трабекулы, железисто-подобные структуры. При всех ЕСL- клеточных опухолях постоянно отмечалась своеобразная гиперплазия покровно-ямочного и железистого эпителия СО. Эпителиальные клетки были резко увеличены в размерах за счет накопления в цитоплазме крупных скоплений слизи («глобулей»), размеры которых варьировали. Эти изменения соответствовали понятиям «глобоидная гиперплазия», «глобоидная метаплазия», «глобоидная дисплазия», отличающимся между собой числом и размерами «глобулей». В случаях «глобоидной гиперплазии» в цитоплазме обнаруживались многочисленные вакуоли слизи, не обнаруживаемые в цитоплазме обычных цилиндрических клеток покровно-ямочного и железистого эпителия; при «глобоидной метаплазии» в цитоплазме формировались две-три крупные вакуоли, деформирующие клетку. При глобоидной «дисплазии» цитоплазма содержала одну крупную вакуоль, которая оттесняла ядро к периферии, сдавливая его, что придавало сходство клетке с перстнем, так в эпителиальном пласте возникали перстневидные клетки.
Такие клетки то полностью замещали фовеолярный эпителий, то формировали гиперплазиогенные полипы над опухолями. Слизь в этих клеточных элементах имела различный характер – то была резко PAS положительной, то смешанной желудочно-кишечной. На этом фоне появлялись очень крупные бокаловидные клетки, то с кишечной алцианофильной, то со смешанного характера слизью. В 3 случаях низкодифференцированных нейроэндокринных и смешанных адено-нейроэндокринных карцином в опухолях на фоне таких изменений возникали очаги перстневидно-клеточного рака.
Аналогичные изменения возникали не только над опухолевыми элементами, но и в пограничных отделах СОЖ при хроническом гастрите с частичной атрофией фундальных желез и замещении обкладочных и главных клеток псевдопилорическими железами, постоянно сочетаясь с гиперплазией ЕСL клеток в базальных отделах. Гиперплазированный фовеолярный эпителий распространялся экзофитно вверх, формируя папиллярные структуры, и эндофитно вниз, принимая штопорообразный вид, параллельно в шейках желез отмечалась резко выраженная пролиферация низкодифференцированных клеток, отчетливо выявляемая при помощи маркера Ki-67.
Обсуждение результатов. Ранее нами при изучении фоновых и предраковых процессов в СОЖ при раках различного генеза было показано, что при эндокринноклеточных раках чаще, чем при других формах, встречается гиперплазия и выраженная гиперсекреция покровно-ямочного эпителия, c формированием полипов, и псевдопилорическая метаплазия фундальных желез, сочетающаяся с выраженной гиперплазией эндокринноцитов в этих зонах [1,2]. Термин «глобоидная» гиперплазия эпителия СОЖ был выделен по аналогии с подобными изменениями в нейронах при болезни накопления – энцефалопатии Краббе (нейрональная «глобоидная» энцефалопатия). Внимание к так называемой «глобоидной» метаплазии и дисплазии СОЖ желудка было привлечено после того, как ее обнаружили в отделах, пограничных к очагам перстневидно-клеточного рака (ПКР) [7]. На нашем материале во всех наблюдениях ЕСL-клеточных опухолей подобные изменения с формированием перстневидных клеток отмечены в покровно-ямочном и железистом эпителии в пограничных отделах СОЖ. В 3 случаях низкодифференцированных нейроэндокринных и смешанных адено-нейроэндокринных карцином на фоне ГД возникали очаги перстневидно-клеточного рака. Таким образом, ГД может встречаться как предопухолевый процесс при различных видах диффузного рака.
Выводы
- Изменения слизистой оболочки при НЭО желудка различного цитогенеза разнообразны, что объясняется влиянием продуцируемых опухолевыми клетками биологически активных веществ на экзокринные элементы СО.
- При G-клеточных опухолях в СОЖ фундального отдела имеется выраженная гиперплазия и гипертрофия париетальных и главных клеток в сочетании с длительно незаживающими рецидивирующими эрозивно-язвенными пептическими поражениями других отделов желудочно-кишечного тракта.
- ЕС-клеточные опухоли возникают чаще в антро-пилорическом отделе на фоне хронического атрофического гастрита с типичной кишечной метаплазией и гиперплазией кишечных ЕС клеток открытого типа.
- D-клеточные опухоли (соматостатиномы) желудка сопровождаются тотальной атрофией главных желез фундального отдела с кишечной метаплазией и выраженной диффузной и аденоматозной гиперплазией D клеток СОЖ.
- В основе формирования полипов фундального отдела СОЖ при ECL-клеточных НЭО лежат своеобразные изменения покровно-ямочного и железистого эпителия в виде «глобоидной» гиперплазии, метаплазии и дисплазии с накоплением крупных глобулей слизи в цитоплазме клеток и трансформацией их в перстневидные клетки. В случаях низкодифференцированных нейроэндокринных и смешанных адено-нейроэндокринных карцином на фоне таких изменений возникают очаги перстневидно-клеточного рака.
- Выявление «глобоидной» гиперплазии, метаплазии и дисплазии эпителиоцитов в биопсийном материале СОЖ позволит заподозрить и в более ранние сроки выявлять ECL-клеточные нейроэндокринные опухоли желудка разной степени дифференцировки, а также начальные формы перстневидноклеточного рака.