Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЫ

Осиков М.В. 1 Симонян Е.В. 1 Саедгалина О.Т. 1
1 ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
В мире ежегодно страдают от ожогов различной степени тяжести более 6,6 млн. человек. На долю термической травмы (ТТ) приходится большая часть ожогов. ТТ представляет сложный процесс, который включает комплексные и динамичные взаимодействия между эпителиальными клетками (кератиноцитами), фибробластами, эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы (нейтрофилы, макрофаги/моноциты, дендритные клетки, NK-клетки, Т- и В –лимфоциты). В основе патогенеза ТТ лежит воспаление, в ходе которого на ранних этапах происходит миграция иммунокомпетентных клеток (нейтрофилов, макрофагов/моноцитов, лимфоцитов) из периферической крови в очаг повреждения за счет компонентов комплемента (С5а и др.), хемокинов (CXCR2, СХСR4), G-CSF и интегринов. На системном уровне такое развитие событий может приводить к лейкоцитопении, которая, помимо перераспределения клеток, может быть связана с активацией клеточной гибели путем апоптоза и/или некроза. При переходе от сосудисто-экссудативной к пролиферативной стадии клеточный состав очага повреждения изменяется в сторону роста концентрации клеток соединительной ткани (фибробластов, миофибробластов). Большую роль в процессах активации и дифференцировки иммунокомпетентных, эпителиальных и антигенпрезентующих клеток играют цитокины (провоспалительные и противовспалительные) и факторы роста, которые определяют развитие иммунного ответа по Th1- или Th2-пути. Полифункциональность медиаторов привлекает внимание исследователей и позволяет сделать предположение о возможности их применения для коррекции нарушений гомеостаза при ТТ. Имеются сведения о положительном примененииTGF-β3, rhEGF, KGF, FGF для лечения вялотекущих ран и ожогов. Не меньший интерес представляет возможность применения эритропоэтина для терапии ТТ.
термическая травма
иммунный статус
патогенез
эритропоэтин
цитокины
факторы роста
1. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение) // Медицинская пресса. – СПб., 2006. – 400 c.
2. Ожоги // Информационный бюллетень. – 2014. – № 365. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/ru/ (дата обращения 11.08.2016).
3. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И., Черепанов Д.А., Федосов А.А. Патофизиологические аспекты изменения и коррекции врожденного иммунитета при хронической почечной недостаточности // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 5.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=9998 (дата обращения: 11.08.2016).
4. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Лихачева А.Г. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на врожденный иммунитет и клеточный состав очага повреждения при экспериментальной термической травме // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 3. – С. 280-283.
5. Осиков М.В., Григорьев Т.А. Влияние эритропоэтина на активность системы плазменного протеолиза при экспериментальной почечной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2012. – Т.153, № 1. – С. 27-30.
6. Осиков М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободно-радикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при ХПН // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – Т.157, № 1. – С. 30-33.
7. Agay D. et al. Interleukin-6, TNF-alpha and interleukin-1 beta levels in blood and tissue in severely burned rats // European cytokine network. – 2008. – vol. 19, № 1. – pp. 1-7.
8. Alexis A. et al. Immune responses in relation to the type and time of thermal injury: an experimental study // Injury. – 2015. – Vol. 46, № 2. – pp. 227-232.
9. Caliari-Oliveira C. et al. Xenogeneic mesenchymal stromal cells improve wound healing and modulate the immune response in an extensive burn model // Cell transplantation. – 2016. – Vol. 25, № 2. – pp. 201-215.
10. Calum H., Hoiby N., Moser C. Burn mouse models //Methods Mol Biol. – 2014. – Vol. 1149. – pp. 793-802.
11. Ghanime G., Rizkallah N., Said J.M. Epidemiology of major burns at the Lebanese burn center in geitawi, Lebanon // Ann burns fire disasters. – 2013. – Vol. 26, № 2. – pp. 59-62.
12. Popescu F.C. et al. Macrophage response in experimental third-degree skin burns treated with allograft. Histological and immunohistochemicalstady // Rom J MorfolEmbriol. – 2012. – Vol. 53, № 4. – pp. 1027-1036.
13. D’Arpa N. et al. Skin dendritic cells in burn patients //Annals of Burns and Fire Disasters. – 2009. – Vol. 22, № 4. – pp. 175-178.
14. Da Silva N.T.et al.Burn injury induces skeletal muscle degeneration, inflammatory host response, and oxidative stress in wistar rats. – 2015. – Vol. 36, № 3. – pp. 428-433.
15. Fazal N. T Cell Suppression in Burn and Septic Injuries // Immunosuppression Role in Health and Diseases. – 2012. – pp. 161-190.
16. Ferguson M. W. J. et al. Prophylactic administration of avotermin for improvement of skin scarring: three double-blind, placebo-controlled, phase I/II studies // The Lancet. – 2009. – Vol. 373, № 9671. – pp. 1264-1274.
17. Galkin A. A., Demidova V. S. Damage of protective functions of neutrophils in early stages of burn disease // Biology Bulletin Reviews. – 2012. – Vol. 2, № 6. – pp. 512-524.
18. Ghahary A., Ghaffari A. Role of keratinocyte–fibroblast cross‐talk in development of hypertrophic scar // Wound Repair and Regeneration. – 2007. – Vol. 15, № 1. – pp. 46-53.
19. Günter C. I., Machens H. G. New strategies in clinical care of skin wound healing // European Surgical Research. – 2012. – Vol. 49, № 1. – pp. 16-23.
20. Haik J. et al. Increased serum NKG2D-ligands and downregulation of NKG2D in peripheral blood NK cells of patients with major burns // Oncotarget. – 2016. – Vol. 7, № 3. – pp. 2220-2228.
21. Hanschen M. et al. Injury induces early activation of T cell receptor signaling pathways in CD4+ regulatory T cells // Shock (Augusta, Ga.). – 2011. – Vol. 35, № 3. – pp. 252-257.
22. Kraft R. et al. Predictive Value of IL-8 for Sepsis and Severe Infections After Burn Injury: A Clinical Study // Shock (Augusta, Ga.). – 2015. – Vol. 43, № 3. – pp. 222-227.
23. Liu H. et al. A novel subpopulation of peripheral blood mononuclear cells presents in major burn patients // Burns. – 2015. – Vol. 41, № 5. – pp. 998-1007.
24. Mogoşanu G.D. et al. Natural products locally modulators of the cellular response: therapeutic perspectives in skin burns // Rom J MorpholEmbryol. – 2012. – Vol. 53, № 2. – pp. 249–262.
25. Patil N. K. et al. IL-15 Superagonist Expands mCD8+ T, NK and NKT Cells after Burn Injury but Fails to Improve Outcome during Burn Wound Infection // PloS one. – 2016. – Vol. 11, № 2. – doi:10.1371/journal.pone.0148452.
26. Rani M. et al. Activated skin γδ T-cells regulate T-cell infiltration of the wound site after burn // Innate immunity. – 2015. – Vol. 21, №. 2. – pp. 140-150.
27. Rani M., Zhang Q., Schwacha M. G. Gamma delta (γδ) T-cells regulate wound myeloid cell activity after burn // Shock (Augusta, Ga.). – 2014. – Vol. 42, № 2. – pp. 133-141.
28. Rani M., Zhang Q., Schwacha M. G. Burn wound γδ T-cells support a Th2 and Th17 immune response // Journal of burn care& research: official publication of the American Burn Association. – 2014. – Vol. 35, №. 1. – pp. 46-53.
29. Rendon J. L., Choudhry M. A. Th17 cells: critical mediators of host responses to burn injury and sepsis // Journal of leukocyte biology. – 2012. – Vol. 92, № 3. – pp. 529-538.
30. Sayed S. et al. Effect of major burns on early and late activating markers of peripheral blood T lymphocytes // Annals of burns and fire disasters. – 2012. – Vol. 25, № 1. – pp. 17-25.
31. Schneider D. F., Glenn C. H., Faunce D. E. Innate lymphocyte subsets and their immunoregulatory roles in burn injury and sepsis // Journal of burn care & research. – 2007. – Vol. 28, № 3. – pp. 365-379.
32. Shen H. et al. Burn injury triggered dysfunction in dendritic cell response to TLR9 activation and resulted in skewed T cell functions // PloS one. – 2012. – Vol. 7, № 11. doi:10.1371/journal.pone.0050238.
33. Vaki I. et al. An early circulating factor in severe sepsis modulates apoptosis of monocytes and lymphocytes // Journal of leukocyte biology. – 2011. – Vol. 89, № 3. – pp. 343-349.
34. Volkova N. et al. Application of Cryopreserved Fibroblast Culture with Au Nanoparticles to Treat Burns // Nanoscale research letters. – 2016. – Vol. 11, №. 22. – pp. 1-6.

Ожоги представляют глобальную медико-социальную проблему. По оценкам ВОЗ, в мире ежегодно страдают от ожогов различной степени тяжести более 6,6 млн. человек [11]. По определению ВОЗ, приведенному на официальном сайте, ожог – это травма кожи или других органических тканей, причиняемая в основном высокими температурами, а также излучением, радиоактивностью, электричеством, трением или контактом с химическими веществами. Термическая (тепловая) травма происходит, когда клетки кожи или других тканей разрушаются под воздействием: жидкостей (ожоги горячей водой или паром); твердых предметов (контактные ожоги); пламени (ожоги пламенем). На долю термической травмы (ТТ) приходится большая часть ожогов: воздействие огнем 55 %, горячей водой 40 % [2].

Термическая травма (ТТ) представляет собой сложный процесс, который включает комплексные и динамичные взаимодействия между эпителиальными клетками (кератиноцитами), фибробластами, эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы. Изучение патогенеза изменений иммунного статуса при различной патологии открывает новые возможности патогенетической терапии [3].

Цель работы – провести критический анализ данных, индексированных в рецензируемых источниках баз данных Pubmed и Российского индекса научного цитирования за период 2006–2015 гг., по иммунологическим аспектам патогенеза и коррекции нарушений гомеостаза термической травмы.

Важную роль в развитии ТТ играет воспаление, в ходе которого осуществляется активация иммунных клеток и выделение медиаторов, запускающих каскад местных и системных реакций организма на повреждение [11].

Основными клетками врожденного иммунитета являются фагоциты, представленные моноцитами (тканевыми макрофагами), дендритными клетками (ДК) и нейтрофилами. На системном уровне после ТТ наблюдается снижение концентрации полиморфноядерных нейтрофилов и моноцитов в периферической крови [10]. Это может быть связано с перераспределением клеток, участвующих в иммунных реакциях, повышением их концентрации в очаге повреждения.

Как известно, в первые 24 часа в ране доминируют нейтрофилы, присутствие которых в разные фазы заживления, по данным некоторых авторов, может способствовать или тормозить процессы пролиферации. Нейтрофилы представляют первую линию защиты от микробных и немикробных агентов в ранние сроки ТТ. Однако избыточное присутствие нейтрофилов неблагоприятно влияют на закрытие раны за счет их способности к образованию супероксиданиона, участвующего в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ). По данным Popescuetal., прогрессивное увеличение количества полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов в ране при ТТ наблюдается на 3–9 стуки, по мере образования грануляционной ткани их количество снижается [12].

Активация нейтрофилов и их миграция в очаг воспаления происходит с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), C5a фрагмента комплемента, CXCR2 рецепторов и FMLP хемотаксического фактора [17]. Молекулярные паттерны, реагирующие на опасность (DAMPs), или паттерны, ассоциированные с патогенными молекулами (PAMPs) – внутриклеточные молекулы, которые являются производными многих клеточных компонентов (цитоплазматической мембраны, ядра, эндоплазматического ретикулума, цитозоля и митохондрий). Митохондриальные DAMPs (MTDs), появляющиеся после ТТ, способны активировать нейтрофилы путем воздействия на p38 митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) [26].

Практически одновременно с нейтрофилами под воздействием сигналов хемокинов SDF-1/CXCR4 в очаг воспаления мигрируют моноциты/макрофаги, которые выполняют функции фагоцитов, а также являются источниками цитокинов и факторов роста [24]. Выделяют несколько фенотипов макрофагов, из которых М1 и М2 фенотипы способствуют высвобождению провоспалительных и противовоспалительных медиаторов соответственно. Экспрессируемая активированными макрофагами, эндотелиоцитами и фибробластами ЦОГ-2 приводит к образованию простагландинов, которые способствуют вазодилатации и образованию воспалительного экссудата, а также угнетению функций антигенпрезентующих клеток [14].

При ТТ происходит инфильтрация очага макрофагами с фенотипом CD11b+F4/80+, которые способствуют развитию воспаления за счет высвобождения ТНФα . В ранние сроки ТТ (3 сутки) популяция макрофагов сменяется миелоидными клетками CD11b+Gr1+ (MDSCs), которые способны производить оксид азота (NO), стимулируя ангиогенез. Такое развитие событий приводит к переходу от сосудисто-экссудативной стадии воспаления к пролиферативной стадии [23].

Кожа – один из иммуногенных органов, в которой представлено, большое количестводермальных и эпидермальных дендритных клеток (ДК). Активация ДК связана с дегрануляцией тучных клеток и высвобождением TNF-α при ТТ. ДК обеспечивают интегративную связь между врожденным и адаптивным иммунитетом за счет экспрессии на своей поверхности HLA рецепторов и TLR-4 рецепторов после ТТ, которые обеспечивают взаимодействие с иммунокомпетентными клетками [13]. ДК участвуют во врожденном иммунитете путем активации естественных киллеров (NK) с помощью выделяемого ими ИЛ-12 и прямого клеточного взаимодействия. NK, в свою очередь, могут экспрессировать провоспалительные цитокины, включая ИФН-γ и TNF-α, а также играть роль антигенпрезентующих клеток. При нарушении функций ДК и NK при ТТ возрастает вероятность присоединения вторичной инфекции [20].

Помимо фагоцитарных клеток в патогенезе ТТ продемонстрирована роль γδТ-клеток. В норме γδТ-клетки содержатся в небольшом количестве в периферических лимфоидных тканях, в кожном эпителии, интерстиции. После повреждения MTDs, взаимодействуя с TLR2, TLR4, CD69 на поверхности γδТ-клеток, активирует их. Активированные γδТ-клетки продуцируют факторы роста и хемокины. Ряд исследований показал важную роль γδТ-клеток в процессе инфильтрации очага повреждения макрофагами, активации Th2-, Th17-зависимого иммунного ответа в месте повреждения, продукции NO [27].

Традиционно патофизиология ожогов рассматривается в контексте медиаторной теории, в которой цитокины секретируются иммунными клетками, циркулирующими в крови, и оказывают эффекты локально и системно. Принято выделять две основные группы цитокинов: провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF- α, ИФН-γ) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10). Активация каскада воспалительных реакций при ТТ включает синтез белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А), регуляцию воспалительных молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. Макрофаги являются доминантными клетками в этом процессе, секретируя TNF-α, ИЛ-1 и другие провоспалительные цитокины. Наблюдается повышение в периферической крови концентрации TNF-α, TGF, интерлейкинов и простагландинов (PGE2). ИЛ-2 способен стимулировать Т-клеточную пролиферацию через JAK/STAT и PI-3K/Ras пути активации, способствует высвобождению ИФН-γ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF-α [15]. ИЛ-8 участвует в механизмах, ангиогенеза, клеточного роста и ремоделирования тканей [22]. TNF-α способствует индукции ИЛ-6, который отвечает за созревание В-лимфоцитов, синтез острофазовых белков и регуляцию активности Т-лимфоцитов. Многофункциональный ИЛ-1β способствует хемотаксису, созреванию и активации нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов и др. [7]. IL-15 вырабатывается в ответ на повреждение ДК, моноцитами, эндотелиальными, стромальными клетками и т.д. стимулирует Т-клеточную пролиферацию (преимущественно CD8+), секрецию иммуноглобулинов В-клетками и влияет на развитие NK-клеток. Есть сведения, что IL-15 ингибирует апоптоз, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и активность тучных клеток, что повышает эффективность работы врожденного иммунитета и устойчивость к вторичной инфекции [25].

В последнее время в патогенезе ТТ популярность набирает «теория апоптоза». В ее основе – гибель клеток при ожоговых повреждениях [33]. Повреждение лейкоцитов, эндотелиоцитови тромбоцитов в очаге ТТ приводит к «респираторному взрыву». В нейтрофилах НАДФН-ксидазный мультикомпонентный ферментативный комплекс приводит к восстановлению молекулярного кислорода с образованием супероксидного аниона – родоначальника активных кислородных радикалов. Эндотелиоциты в условиях эндотелиальной дисфункции и активации ксантиноксидазы и НАДФ-оксидазы также могут быть поставщиком активных форм кислорода. Свободные радикалы приводят к инициации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), повреждая мембранные фосфолипиды лимфоцитов. Последствиями активации ПОЛ в лимфоцитах является их гибель путем некроза и апоптоза, лимфоцитопения, депрессия адаптивного иммунитета и дизрегуляция иммунного ответа [1].

Как известно, после ТТ наблюдается снижение абсолютного содержания в периферичекой крови CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов. Степень выраженности лимфоцитопении во многом зависит от глубины и площади ТТ. Можно обозначить несколько механизмов лимфоцитопении. Во-первых, увеличение миграции лимфоцитов в очаг воспаления. Во-вторых, активация гибели клеток путем некроза и апоптоза в условиях оксидативного стресса, повышения экспрессии CD95 (АРО-1) на цитоплазматической мембране. Кроме того, гибель лимфоцитов в первичных и вторичных лимфоидных органах может быть вызвана снижением активности каспазы 3 и высвобождением глюкокортикоидных гормонов [30]. В-третьих, повышается концентрация супрессорных клеток [32]. Нарушение функций Т-лимфоцитов, регулирующих иммунный ответ, и их гибель может являться важным следствием системной иммуносупрессии при ТТ.

На 2-3 сутки после ТТ наблюдается увеличение концентрации Тh2 и CD19+ лимфоцитов, и как следствие – увеличение концентрации в кровиIgG, IgA и IgM. По последним данным, при ТТ наблюдается супрессия Тh1-адаптивного иммунитета и активация Th2-зависимого выброса цитокинов и Тreg клеток. Активация Th2-зависимого иммунного ответа приводит к дисфункции антигенпрезентующих клеток и повышает восприимчивость к инфекции. Среди ДК выделяют популяцию CD4-CD8a+cDCs, которая в норме экспрессирует CD-205 и в комплексе с CD8+ Т-клетками участвует в Th1-зависимом иммунном ответе [21]. При ТТ угнетение ДК может влиять на «отзывчивость» Т-клеток и активность Th1-зависимого иммунного ответа.

CD4+ FoxP3+ регуляторные клетки способны блокировать воспалительную реакцию с помощью ИЛ-10, ИЛ-35 и TGF-β опосредованных механизмов.CD4+ FoxP3+ регуляторные клетки могут активировать Тreg клетки за счет воздействия на TCR- и CD28-зависимые сигнальные молекулы NFATc1, GSK-3β, ZAP-70 и PKC-θ [31].

На 7 сутки ТТ наблюдается увеличение CD16+ NK-клеток, которые представлены небольшой популяцией лимфоцитов. На поверхности NK Т-клеток представлены рецепторы как для Т-клеток (TCR), так и для CD56+. NK Т-клетки участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунного ответа, распознавая комплекс гликолипидов антигена с маркером CD1d на поверхности антигенпрезентующих клеток (макрофаги, ДК). Было отмечено, что при экспрессии и антигенпрезентующими клетками ИЛ-12 NK-Т-клетки преимущественно выделяют ИФНγ, а ИЛ-4 – в меньшей степени. Если АПК продуцируют преимущественно ИЛ-10 и TGF-β, NK Т-клетки секретируют ИЛ-4 иактивируют Th2-зависимый иммунный ответ [8].

Продемонстрирована роль при ТТTREM-1 – рецептора, расположенного на нейтрофилах и моноцитах, который действует подобно PRR и приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов TNF-α и ИЛ-8 [18].

В ответ на термическое повреждение увеличивается выделение кератиноцитамифиброгенных факторов – TGF-b1 и IGF-1 под действием TNF-α и ИЛ-1 на их поверхности. TGF-b1 функционирует какхемоатрактант для дермальных фибробластов и макрофагов, влияет на пролиферацию фибробластов и эпителиальных клеток. TGF-b1 и IGF-1 могут способствовать заживлению раны за счет изменения экспрессии коллагеназы (ММP -1) и синтеза коллагена I и III фибробластами [29].

При активации Th2-зависимого иммунного ответа выделяются противовоспалительные цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, повышается синтез антител В-клетками и снижается активность макрофагов. При активации Th17 популяции секретируется ИЛ-17, который способствует аккумуляции нейтрофилов в очаге воспаления, и также играет важную роль в развитии хронического воспаления и иммунопатологии. При ТТ уровень ИЛ-17, по данным некоторых авторов, возрастает уже через 3 часа и поддерживается в течение 7 дней [28].

В последние годы ученые рассматривают возможность применения различных клеточных культур (тромбоцитов, кератиноцитов, фибробластов, стромальных клеток) и медиаторов в терапии ТТ. Среди последних интерес представляют цитокины (IL-10, IL-6, ИЛ-1), факторы роста (VEGF, TGF-β, IGF, bFGF, SDF, HGF) и хемокины (CCL2, CCL5, CXCL12). Исследована эффективность местного применения культуры фибробластов при экспериментальной ТТ. Была отмечена активация регенерационых процессов и синтеза коллагенов I и III типов. Изучение эффективности применения при ТТ факторов роста началось еще в 90-е годы прошлого века [34]. По данным Осикова М.В. и др., местное применение эпидермального фактора роста при экспериментальной ТТ способствует сокращению сроков лечения за счет восстановления клеточного состава, снижения провоспалительных цитокинов и миграции фиброцитов в очаг повреждения [4]. С 2004 года рассматривается возможность применения TGF-β3 для предупреждения образования рубцов при повреждениях кожи, однако исследования были приостановлены в 2011 году на 3 фазе клинических исследований [16]. Полифункциональность медиаторов привлекает внимание исследователей и позволяет сделать предположение о возможности применения этих веществ в коррекции нарушений при ТТ [9,19]. Одним из таких веществ является эритропоэтин [5, 6].


Библиографическая ссылка

Осиков М.В., Симонян Е.В., Саедгалина О.Т. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25087 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674