Генитальный эндометриоз представляет собой одно из наиболее тяжелых заболеваний, в структуре гинекологической патологии прочно удерживает третье место [1, 6, 13]. Однако еще более 100 лет назад данная патология встречалась относительно редко. Так, по обобщенным данным K. Polster, до 1926 г. в мировой литературе было опубликовано всего 1300 случаев этого заболевания. До 60-х годов прошлого века даже в справочной литературе по акушерству и гинекологии эндометриозу не уделялось должного клинического внимания из-за реально низкой частоты данной патологии. Повсеместное возрастание генитального эндометриоза привело к тому, что на III Мировом конгрессе по эндометриозу (Брюссель, 1992) эту патологию начали рассматривать в качестве «Новой болезни цивилизации» [6].
Цель: установить наличие причинно-следственных связей между этиопатогенезом генитального эндометриоза и социальным статусом женщины.
Несмотря на десятилетия интенсивного исследования на сегодняшний день мало известно о патогенезе эндометриоза.
Наиболее широко распространена теория «ретроградной менструации» – имплантационная теория, которая была предложена еще в начале XX века J. A. Sampson (1925, 1927). Согласно ей развитию эндометриоза способствует заброс жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость во время менструации, с их последующей имплантацией и пролиферацией. Многочисленными исследованиями доказано, что ретроградный заброс менструальной крови – физиологический феномен и встречается у 90 % женщин, однако эндометриоз развивается не у всех женщин [1, 2, 8, 10].
В настоящее время считается, что этому способствует совокупности факторов, комбинация которых может варьировать: генетическая предрасположенность, нарушение общего иммунитета, местного иммунитета (изменения перитонеальной среды), гормональный дисбаланс, нарушение метаболизма клеток эутопического эндометрия, нарушения в системах ангиогенеза [10].
При изучении особенностей секреции стероидных гормонов у женщин с эндометриозом наблюдаются нарушения регуляторной функции гипоталламо-гипофиарной системы. Установлено, что у больных с данной патологией происходят хаотические пиковые выбросы ФСГ и ЛГ, на этом фоне развивается гиперэстрогения и дефицит прогестерона, что инициирует повышенный пролиферативный потенциал клеток эутопического эндометрия [2, 10].
Многие исследователи называют эндометриоз гинекологической патологией, связанной с иммунологическим расстройством, т.к. ведущую роль в патогенезе данного заболевания отводят иммунологическим нарушениям. При эндометриозе наблюдается дизрегуляция ответа Т-клеточного звена иммунитета, которая заключается в нарушении взаимодействий Т-клеток, макрофагов, NK (натуральных киллеров), В-клеток, позволяющая клеткам эндометрия имплантироваться в эктопических местах [3, 6].
В настоящее время подтверждено, что у женщин с генитальным эндометриозом в перитонеальной жидкости наблюдается снижение количества T-хелперов 1 (Th 1), активирующих цитотоксический ответ, и повышение количества Т-хелперов 2 (Th-2), активирующих В-клетки, а также повышение Т-хелперов (Treg- клеток), супрессирующих иммунный ответ. В результате снижения Т-клеточной цитотаксичности создается возможность для возможного выживания, адгезии, пролиферации, инвазии и васкуляризации эндометриоидной ткани в брюшной полости [12, 15].
Вместе с этим у больных с эндометриозом выявляется возрастание общего количества и активности макрофагов и снижение их способности к цитолизу [6, 10].
Большое значение в патогенезе эндометриоза имеют цитокины и факторы роста, которые осуществляют межклеточные и межтканевые взаимодействия. Наиболее изученные из них представлены ниже.
Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) – цитокин с провоспалительными и проангиогенными функциями [3]. Во многих исследованиях он фигурирует как ключевой элемент воспаления при эндометриозе и рассматривается как его возможный биомаркер [18]. Также во многих исследованиях выявлена корреляция уровня ТНФα и тяжести заболевания. Было показано, что во время менструации экспрессия ТНФα в эндометриоидных очагах сильно возрастает. Этот факт свидетельствует о том, что повышенный уровень цитокиновой секреции может вносить вклад в поддержание локального воспаления, способствующего развитию заболевания [17]. Установлено, что в эндометриоидных клетках ТНФα индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, способствует как пролиферации эндометрия, так росту и эндометриоидных очагов у больных женщин. Более того, ТНФα может влиять на аномальную ангиогенную активность при эндометриозе. Этот цитокин способен повышать секрецию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) нейтрофилами [3, 17].
ИЛ-6 – провоспалительный цитокин, принимающий участие в активации Т-клеток и дифференцировке В-клеток. Результаты исследований показали достоверное повышение уровня ИЛ-6 при эндометриозе [3,14,16], а также взаимосвязь концентрации ИЛ-6 с выраженностью болевого синдрома и частотой рицидивов. Концентрация ИЛ-6 достоверно возрастает с повышением тяжести заболевания [3, 18]. ИЛ-4. Эндометриоидные ткани содержат много ИЛ-4-продуцирующих клеток. В очагах заболевания повышены урони как мРНК, так и белка ИЛ-4, который супрессирует синтез макрофагами провоспалительных IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, образование высокоактивных метаболитов кислорода и азота. Кроме того, ИЛ-4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию эндометриоидных клеток, тем самым способствует прогрессированию заболевания. ИЛ-4 является классическим звеном Th-2 пути иммунного ответа. Есть доказательства того, что развитие эндометриоза сопровождается активацией Th-2 пути и, возможно, этот процесс запускается именно через гиперсекрецию ИЛ-4 [3, 16].
ИЛ-17 – цитокин, секретируемый Th17-клетками. Последние исследования показывают, что рост концентрации ИЛ-17 в перитонеальной жидкости коррелируется с тяжестью эндометриоза и ассоциированным с ним бесплодием [13]. Обнаружено, что ИЛ-17 индуцирует секрецию ИЛ-8 эндометриоидными клетками и стимулирует пролиферацию последних.
ИЛ-8-хемокин, секретируемый моноцитами и макрофагами и способный привлекать и активировать нейтрофилы. В числе других функций ИЛ-8 входит активация ангиогенеза через стимуляцию проангиогеннных цитокинов ИЛ-1 и TNFα, стимуляция выживания и пролиферации эндометриоидных клеток [3, 14]. Более того, уровень ИЛ-8 достоверно повышается уже при начальных стадиях заболевания.
Трансформирующий ростовой фактор TGFβ стимулирует пролиферацию стромальных клеток эндометрия, а также ангиогенез, значительно способствующий развитию эндометриоза [14, 15, 20].
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor) – один из наиболее изученных факторов ангиогенеза, является мощным митогеном и хемоаттрактантом для эндометриоидных клеток, стимулирует синтез и высвобождение протеаз и фактора роста Виллебранда эндометриальными клетками [3, 17]. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндометриоидных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM-1 и VCAM-1, увеличивает жизнеспособность эндометриоидных клеток, защищая их от апоптоза под действием TNFα, повышая экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2, в эндометриоидных клетках и увеличивая адгезию клеток к матриксу, за счет экспрессии интегринов на поверхности эндометриоидных клеток. При эндометрозе отмечается повышение данного фактора в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом [19]. TGF-β1 является установленным регулятором-A VEGF экспрессии в нескольких типах клеток. Ненормальная сигнализации TGF-β1 играет важную роль в развитии очагов эндометриоза.
Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) – полифункциональный цитокин, участвующий в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, а также ряда метаболических реакций в различных клетках-мишенях. Он угнетает пролиферацию эндометриоидных клеток и стимулирует синтез белков экстрацеллюлярного матрикса, что обеспечивает стабилизацию вновь сформированных сосудов [3, 20 ]. TGF-β может индуцировать апоптозэндометриоидных клеток через активацию проапопточеских Bax-белков, протеинкиназы С или каспаз. Установлено, что TGF-β стимулирует синтез фибронектина эндотелиальными клетками. TGF-β является ингибитором матриксных металлопротеиназ – угнетает активность ММР-3, 7, 11 – в большей мере, в лютеиновую фазу, и тем самым угнетает ангиогенез. С другой стороны, при определенных условиях TGF-β может оказывать опосредованное действие на эндометриоидные клетки, стимулируя высвобождение макрофагами ангиогенных факторов, которые непосредственно регулируют процессы неоваскуляризации. Другой мишенью ангиогенного действия являются интегрины – рецепторы белков клеточного матрикса, участвующие в прикреплении и миграции клеток, а также передаче регуляторных внутриклеточных сигналов. TGF-β стимулирует экспрессию мРНКинтегринов и их уровень на поверхности клеток эндотелия. При исследовании перитонеальной жидкости у больных генитальным эндометриозом во всех случаях обнаруживалось повышенное содержание TGF-β [20]. Уровень TGF-β тесно связан с уровнем прогестерона, при нормализации гормонального баланса при эндометриозе отмечалось снижение данного фактора. TGF-β способствует перитонеальной адгезии эндометриоидных клеток и их пролиферации.
Нарушения метаболизма клеток эндометрия, а именно циклической выработки ММР (ММР-matrix metallo proteinase) также играет большую роль в патогенезе эндометриоза, т.к. обеспечивает инвазию гетеротопического эндометрия и развитие заболевания [10, 16]. Содержание ММР-2 в преитонеальной жидкости и плазме значительно выше у женщин с эндометриозом, чем в контрольной группе. ММР являются мишенью для воздействия стероидных гормонов, в частности прогестерона. Во многих исследованиях прослеживается зависимось от уровня TGF-β.
В патогенезе также изучена роль тромбосподина-1 (TSP-1), который является внеклеточным гликопотеином. Секреция TSP-1 в эндометрии имеет циклический характер и зависит от уровня прогестерона. Тромбосподина-1 ингибирует ангиогенез, связывая TGF-β, подавляя экспрессию PECAM-1 и CD36 на поверхности эндометриоидных клеток. Кроме того, TSP-1 способен вызывать апоптозэндометриоидных клеток путем стимуляции экспрессии проапоптотического белка Bax и ингибирования экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2. При эндометриозе наблюдается снижение уровня экспрессии TSP-1 в эутопическом и гетеротопическом эндометрии [3].
Подводя итог вышесказанному, можно говорить о формировании стойкого порочного круга патологических процессов, способствующих имплантации новых клеток эндометриоидной ткани, распространению уже имеющихся гетеротопий.
Известно, что эндометриоз является «привилегией человека». В настоящее время замечено, что данная патология чаще встречается у женщин, работающих в сфере умственного труда и проживающих в крупных городах [2, 5].
В собственном исследовании медико-социального портрета пациенток с эндометриозом мы получили аналогичные результаты [7].
Проведенные исследования выявили, что приоритетный профессиональный фактор работниц умственного труда – высокая напряженность. Это обусловлено работой в условиях дефицита времени, необходимостью анализа больших объемов поступающей информации, а также режимом труда с превышением продолжительности рабочего времени, не регулярным питанием в течение рабочего времени, частыми эмоциональными нагрузками. При оценке напряженности труда более чем у половины женщин были выявлены индикаторы рабочего стресса, повышение значений реактивной и личностной тревожности. При оценке гормонального статуса отмечались повышением секреции ФСГ и снижением концентрации ЛГ, прогестерона, повышением уровня пролактина, что определяет подавление лютеиновой фазы цикла. Данные изменения гормонального статуса на фоне стресса подтверждены и другими исследованиями. При изучении клеточного иммунитета у работниц с высокой напряженностью труда были выявлены признаки иммуносупрессии [4]. Полученные данные дают основание прийти к заключению о том, что комплекс нейро-эндокринных и вегетативных механизмов, имеющих стойкие патогенетические связи с ведущими компонентами профессионального стресса, обуславливают формирование пролиферативных заболеваний репродуктивной сферы, том числе и эндометриоза.
Не вызывает сомнений, что неблагоприятная экологическая обстановка во многих крупных городах России способствует развитию различных заболеваний [9]. На сегодняшний день для эндометриоза изучена роль загрязнения окружающей среды диоксинами [1].
Таким образом, можно прийти к заключению, что женщины, работающие в умственной сфере труда и проживающие в крупных городах, имеют повышенный риск развития генитального эндометриоза.
Перенапряжение регуляторных механизмов на фоне стресса, неблагоприятной среды обитания приводит к нарушению реализации генетических программ, направленных на поддержание деятельности систем репродуктивного и адаптационного гомеостаза.
Возрастание роли генитального эндометриоза в патологии женского организма, социальное значение проблемы диктуют необходимость его всестороннего изучения. Сегодня генитальный эндометриоз часто называют одной из «болезней цивилизации», для которых характерны следующие особенности: увеличение частоты встречаемости по мере усиления цивилизационного пресса; наличие в качестве факторов риска возникновения патологии социальных и/или экологических феноменов; наличие личностных (психологических и/или физиологических) особенностей, предрасполагающих к данной патологии; наличие наследственной предрасположенности; отсутствие единого (единственного) алгоритма патогенеза данной патологии. В связи с этим необходим комплексный подход к разработке мер профилактики и лечения генитального эндометриоза с учетом вышеперечисленных факторов.
Библиографическая ссылка
Игенбаева Е.В., Узлова Т.В., Куренков Е.Л. ЭНДОМЕТРИОЗ — ВОПРОСЫ ПРЕЖНИЕ… // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25557 (дата обращения: 20.04.2024).