Известно, что сперматозоиды, покидающие яичко и направляющиеся в его придаток, фактически еще являются нефункциональными гаметами. Только во время транзита через придаток яичка сперматозоиды окончательно созревают, приобретают прогрессивную подвижность и способность оплодотворить яйцеклетку [6]. Поскольку сперматозоиды, по большей части, искусственно неактивны, созревание включает взаимодействие сперматозоидов с белками, синтезированными и секретированными эпидидимальным эпителием. Нужно признать, что, несмотря на серьезные научные попытки, весь спектр молекулярных и биохимических процессов, являющихся неотъемлемой частью созревания спермы в придатке, до сих пор остается неизученным. По мнению Cornwall G.A. [6], важность понимания роли придатка в созревании сперматозоидов определяется тем, что у 40 % бесплодных мужчин с идиопатическим бесплодием имеют место именно такого рода нарушения. К сожалению, вследствие отсутствия альтернативных методов лечения, эти пациенты требуют применения вспомогательных репродуктивных технологий, не учитывающих степень зрелости мужских гамет.
Эпидидимальный проток выстлан псевдоисчерченным эпителием, окруженным перитубулярным слоем гладкомышечных клеток и интерстицием, в состав которого входят сосудистая сеть и лимфатические сосуды. Основные клетки фактически являются главным типом эпителиальных клеток протока придатка и участвуют в поддержании гемато-эпидидимального барьера, образуя апикальные межклеточные плотные замыкающие контакты [32]. Последние состоят из трансмембранных белков, которые позволяют клеткам придерживаться друг друга, и внутриклеточных белков, которые связывают трансмембранные белки с цитоскелетом. Именно наличие межклеточных плотных замыкающих контактов и селективный транспорт молекул основными клетками обеспечивают способность концентрировать органические молекулы, такие как карнитин и инозитол, к уровням, концентрации которых в десятки – сотни раз превышают таковую в крови [20]. Три семейства трансмембранных белков выступают в качестве компонентов плотных замыкающих контактов: клаудины (Cldns), MARVEL-протеины (окклюдин, трицеллюлин и marvelD3) и JAM (junctionaladhesionmolecules)-белки [15].
Исследования плотных замыкающих контактов многими авторами показали, что их ультраструктура в эпидидимальном протоке является самой совершенной по сравнению с аналогичной в изученных на тот момент тканях [14]. Последующие исследования продемонстрировали различия в ультраструктуре плотных замыкающих контактов на протяжении эпидидимиса [7,8]. В настоящее время установлено, что гемато-эпидидимальный барьер начинает формироваться во время внутриутробного развития, особенности проницаемости и ультраструктуры приобретаются им в течение постнатального развития [15].
У многих видов животных эпидидимис разделен соединительнотканными перегородками на морфологически и функционально отличающиеся сегменты [34]. Функциональная сегментация имеет место и в эпидидимисе человека, хотя анатомо-морфологическая сегментация менее очевидна [31]. Иммуноциты обнаружены во всех областях эпидидимиса, и их распределение высоко организовано. Макрофаги и лимфоциты часто наблюдаются в эпителии протока придатка, где последних обычно называют «halo»- клетками [12]. Перитубулярное пространство и эпителий головки придатка содержат самое большое количество всех типов иммуноцитов, число которых прогрессивно уменьшается по мере продвижения в сторону семявыносящего протока [9].
Макрофаги в строме придатка экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости MHC класса II, необходимого для презентации антигена Т-лимфоцитам, причем превалирует активация CD4+ Т-хелперов, а не CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. В эпителии эпидидимиса, наоборот, большинство макрофагов синтезирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса, что предопределяет активацию CD8+Т-лимфоцитов [36].
Кроме того, антиген-представляющие дендритные клетки формируют плотную сеть в базальной части эпителия, а их отростки простираются между эпителиальными клетками к апикальным соединениям. Эти дендритные клетки, по всей видимости, особенно активны в области головки придатка, поскольку их отростки достигают просвета эпидидимального протока, где они экспонируют антигены и представляют их CD4+ T лимфоцитам. Внутриэпителиальные дендритные клетки и макрофаги, очевидно, играют сложную двоякую роль в эпидидимисе, подавляя реакции на антигены спермы в нормальных условиях, но активируя реакции на патогены при инфекционном процессе [27].
Хотя базальные клетки, расположенные на прилегающей одноименной мембране эпидидимального протока, демонстрируют свойства типичные для макрофагов и могут простирать свои цитоплазматические отростки вплоть до просвета протока, Michel.V. и соавт. [27] считают, что роль этих клеток в эпидидимисе остается неясной. Не исключается, что на них возложена регуляторная функция активности других эпителиальных.
По сравнению с другими органами, сообщающимися с внешней средой, такими как кишечник или дыхательные пути, эпидидимис обладает способностью поддерживать устойчивое равновесие в просвете эпидидимального протока, отличающееся относительным постоянством в течение всего репродуктивного периода жизни. Однако эпидидимис постоянно подвергается атакам различных инфекционных агентов, особенно передающихся половым путем бактерий и вирусов. Chlamydiatrachomatis, Neisseriagonorrhea, Escherichiacoli ретроканаликулярным путем могут проникнуть в придаток яичка и стать причиной эпидидимита, вызывающего временную или перманентную инфертильность [1,2,17,30].
Поэтому мужская репродуктивная система должна обладать надежными механизмами врожденного и приобретенного иммунитета. Несмотря на непосредственную близость яичка и эпидидимиса, орхит (воспаление яичка) крайне редко сопровождает эпидидимит, что указывает на участие эпидидимиса в антимикробной защите яичка. В настоящее время в формировании врожденного иммунитета в придатке яичка большое внимание уделяется антимикробным белкам (особенно бета-дефензинам), которые в изобилии секретируются в просвет эпидидимального протока [11,16].
Кроме восходящего пути инфицирования, существует возможность и гематогенного заноса микроорганизмов в придаток яичка. Поврежденный придаток яичка относительно плохо васкуляризирован, за исключением своего начального сегмента. Эпидидимальный проток окружен плотной сетью фенестрированных капилляров [21,32], которые в начальном сегменте придатка обладают высокой абсорбционной способностью: 90 % тестикулярной жидкости подвергается резорбции во время ее движения по протоку придатка. Движение различного рода веществ и клеток по капиллярной сети эпидидимального протока может носить двусторонний характер. Интересно, что именно начальный сегмент придатка изобилует макрофагами и дендритными клетками. Именно поэтому DaSilvaN. [10] выдвинута гипотеза, что функцией мононуклеарных фагоцитов является не только контроль над состоянием просвета эпидидимального протока, но и контроль над циркулирующими в придатке антигенами. В этом контексте иммунологический компонент гемато-эпидидимального барьера необходимо рассматривать как ворота между кровью и придатком яичка, нежели как некий барьер. Иными словами, иммунологически активный начальный сегмент придатка оберегает “иммунологически привилегированное” [13] яичко от инвазии восходящей инфекции. Инъекция E. coli в хвост придатка крыс вызывает локальный воспалительный процесс, ретроградно распространяющийся по придатку в сторону яичка [25]. При этом не наблюдается признаков лейкоцитарной инфильтрации, а в просвете протока обнаруживаются гранулоциты и десквамированные герминативные клетки. Описанные изменения носят обратимый характер. При инъекции E. coli непосредственно в просвет семявыносящего протока крыс наблюдаются значимые морфологические изменения в эпидидимисе [29]. Признаки гнойного эпидидимита появляются спустя 24 часа с момента инфицирования и становятся выраженными по истечении трех суток [33]. Как правило, наблюдается лейкоцитарная инфильтрация интерстиция, однако в некоторых случаев обнаруживается внутрипротоковое скопление лейкоцитов. Инфильтраты, главным образом, состоят из лимфоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов. Возможно формирование абсцесса [35]. Лейкоцитарная инфильтрация придатка ведет к повышенной продукции активных форм кислорода. Существует предположение, что накопление свободных радикалов может разрушить гемато-эпидидимальный барьер, активировав матричные металлопротеиназы, тем самым разрушая плотные замыкающие контакты и увеличивая проницаемость барьера [15]. Повышенная продукция активных форм кислорода при воспалении может быть обусловлена бактериальными штаммами, колонизирующими мужские половые пути [22]. Исследование [3] показало накопление значительного количества супероксидных и гидроксильных радикалов в семенной плазме. Оксидативный стресс возникает тогда, когда избыточная продукция свободных радикалов разрушает антиоксидантную защиту мужских половых путей. Установлено, что тяжесть оксидативного стресса в семенной плазме отрицательно коррелирует с концентрацией сперматозоидов и их подвижностью [23]. Результаты исследования демонстрируют, что цитокины и медиаторы окислительного повреждения также могут оказать влияние на качество спермы и мужскую фертильность. В работе [5] установлено, что уровни TNF–α и IL–1β коррелировали с количеством лейкоцитов.
Несмотря на рациональную антибиотикотерапию и эрадикацию возбудителя, не исключено замещение нормальной ткани придатка фиброзной и развитие необратимой обструкции эпидидимального протока. Исследование морфологии придатка после экспериментальной инокуляции E. coli и Ctrachomatis в придаток яичка животных демонстрирует преимущественное развитие фиброза в хвосте органа. Это характеризуется накоплением фибробластов и фиброцитов в интерстиции, синтезом коллагеновых волокон, сглаживанием и деструкцией внутрипротокового эпителия [24,26]. Одним из возможных путей развития воспалительного процесса в придатке является образование спермальной гранулемы, фактически являющейся продуктивным воспалительным процессом, обусловленным экстравазацией сперматозоидов из просвета эпидидимального протока. В состав спермальной гранулемы входят дезинтегрированные сперматозоиды, макрофаги, нейтрофилы и вакуолизированные эпителиальные клетки, содержащие продукты распада клеток [18,19]. Несмотря на широкое обсуждение иммунологических аспектов образования спермальной гранулемы, до сих пор существуют принципиальные противоречия, касающиеся положительной роли гранулем. Некоторые авторы сообщают, что семенные гранулемы участвуют в поддержании гидростатического давления в просвете мужского репродуктивного мужчине тракта [4]. Другие исследователи рассматривают гранулемы, как образования, предшествующие опухолевому процессу [28].
Таким образом, инфекционное повреждение гемато-эпидидимального барьера запускает целый каскад иммунологических, воспалительных реакций и метаболических расстройств, что может стать причиной развития патоспермии и мужской инфертильности.
Библиографическая ссылка
Белый Л.Е., Коньшин И.И. ГЕМАТО-ЭПИДИДИМАЛЬНЫЙ БАРЬЕР И ЕГО ПОВРЕЖДЕНИЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ВОСПАЛЕНИИ В ПРИДАТКЕ ЯИЧКА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26189 (дата обращения: 19.04.2024).