Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Рыжикова Ю.А. 1 Ворожцова И.Н. 1, 2 Павленко О.А. 3 Лукьянёнок П.И. 2

---

1 ФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации

2 Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

3 ФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Цель исследования – оптимизировать с помощью лабораторных и лучевых маркеров раннего повреждения почек алгоритм диагностики диабетической нефропатии (ДН) у больных с сахарным диабетом 1 типа (СД1). В исследование вошли 87 пациентов с СД1 и 31 здоровый доброволец (контрольная группа). Больные с СД1 были разделены на подгруппы в зависимости от уровня альбуминурии – нормоальбуминурия (НАУ, n=30), микроальбуминурия (МАУ, n=29), протеинурия (ПУ, n=28), стажа СД1 – до 5 лет (n=17), 5-10 лет (n=14), 10-20 лет (n=34) и более 20 лет (n=22). Пациентам с СД1 проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) почечных артерий (ПА) и динамическая нефросцинтиграфия (ДНСГ). Всем участникам исследования определялось содержание сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (HFABP), в моче. Мочевая экскреция HFABP у больных СД1 с НАУ была выше, чем у лиц контрольной группы (p<0,001). Проведена оценка показателей почечной гемодинамики в соответствии со стажем СД1, по результатам которой создана схема этапов УЗИ ПА у лиц с СД1. Разработан оптимизированный алгоритм диагностики ДН у больных СД1, включающий определение мочевой экскреции HFABP, проведение УЗИ ПА, а также ДНСГ.

Статья в формате PDF

250 KB

связывающего жирные кислоты

сердечная форма белка

динамическая нефросцинтиграфия

ультразвуковое исследование почечных артерий

лучевые и лабораторные маркеры

диабетическая нефропатия

сахарный диабет 1 типа

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедов, М.В. Шестаковой. – 6-й вып. – М., : 2013. – 120 с.

2. Выбор стратегии профилактики и лечения диабетической нефропатии / Д.Б. Бальжиров, Т.Г. Селиверстова, Б.Г. Бальжиров и др. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2011. – № 1. – С. 26–30.

3. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. – М.: Универсум Паблишинг, 2000. – 240 с.

4. Меринов, A.Б. Роль комплексной лучевой диагностики в оценке состояния почек у больных сахарным диабетом 1 типа : автореф. дис. … канд. мед. наук / А.Б. Меринов. – Томск, 2015. – с. 28.

5. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А.В. Смирнов, Е.М. Шилов, В.А. Добронравов и др. // Нефрология. – 2012. – Т. 16, № 1. – С. 89–115.

6. Характеристика сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты, интерлейкинов-6 и -8 как альтернативных маркеров прогрессирования диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа / Ю.А. Рыжикова, И.Н. Ворожцова, Т.В. Саприна и др. // Бюллетень сибирской медицины. – 2015. – Т. 14, № 5. – С. 61–72.

7. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy / M.L. Alter, A. Kretschmer, K. V. Websky et al. // Clin. Lab. – 2012. – Vol. 58, N 7–8. – P. 659–671.

8. Indomethacin Reduces Glomerular and Tubular Damage Markers but Not Renal Inflammation in Chronic Kidney Disease Patients: A Post-Hoc Analysis / M.H. de Borst, F.L. Nauta, L. Vogt et al. // PLoS ONE. – 2012. – Vol. 7, N 5. – e37957.

9. Fiseha T. Urinary markers of tubular injury in early diabetic nephropathy / T. Fiseha, Z. Tamir // Int. J. Nephrol. – 2016. – Vol. 2016. – 4647685.

10. Glomerular and tubular damage markers are elevated in patients with diabetes / F.L. Nauta, W. E. Boertien, S.J. Bakker et al. // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, N 4. – P. 975–981.

11. Li X. Acetylation and its modifiers in the pathogenesis of diabetic nephropathy / X. Li, S. Li, G. Sun // J. Diabetes Res. – 2016. – Vol. 2016. – 4065382.

12. Radionuclide staging of renal function in type 1 diabetes mellitus / M. Rajic, S. Ilic, M. Vlajkovic et al. // Ren. Fail. – 2007. – Vol. 29, N 6. – P. 685–691.

13. Renal duplex sonographic evaluation of type 2 diabetic patients / M. Mancini, M. Masulli, R. Liuzzi et al. // J. Ultrasound Med. – 2013. – Vol. 32, N 6. – P. 1033–1040.

14. Urinary Biomarkers in the Assessment of Early Diabetic Nephropathy / C. Gluhovschi, G. Gluhovschi, L. Petrica et al. // J. Diabetes Res. – 2016. – Vol. 2016. – 4626125.

Серьезным прогностически значимым осложнением сахарного диабета 1 типа (СД1) является диабетическая нефропатия (ДН), приводящая к хронической почечной недостаточности (ХПН) и являющаяся одной из основных причин смерти больных СД1 [11]. При формировании диабетического повреждения почек дисфункция тубулярного аппарата может предшествовать патологии клубочков, в связи с чем, обнаружение признаков тубулярного повреждения может являться маркером ранней стадии ДН [2]. Существует ряд молекул, которые отражают дисфункцию канальцев почек. По данным литературы к ним относятся N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза, нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокаин, ретинол-связывающий белок, печеночная и сердечная формы белка, связывающего жирные кислоты [9]. Роль последнего у больных с ДН изучена недостаточно [7, 14].

Для диагностики диабетического повреждения почек применяется и ультразвуковое исследование (УЗИ) почечных артерий (ПА). Однако работ, характеризующих почечную гемодинамику у взрослых больных СД1 недостаточно [4].

Плохо освещена в литературе и роль радионуклидных методов исследования для диагностики ДН у больных с СД1 [12]. Вместе с тем, необходимо отметить, что динамическая нефросцинтиграфия (ДНСГ) является наиболее точным методом оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у лиц с заболеваниями почек, в том числе и у пациентов с СД1 [5].

Цель исследования – оптимизировать с помощью лабораторных и лучевых маркеров раннего повреждения почек алгоритм диагностики ДН у больных с СД1.

Материалы и методы

Исследование выполнено на базе НИИ кардиологии, Томский НИМЦ, кафедрах эндокринологии и диабетологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России в период с 2013-2016 гг. Протокол исследования одобрен Локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (регистрационный номер протокола 3309; дата проведения заседания – 29 апреля 2013 г.).

В исследование было включено 118 пациентов. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Основная группа - 87 пациентов с СД1 типа (48 мужчин (55,2%) и 39 женщин (44,8%)) в возрасте 28,0 (24,0-36,8) лет, стаж заболевания которых составил 13,0 (7,0-20,0) лет. Диагноз СД устанавливался на основании диагностических критериев СД и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999 г.). Критерии включения в основную группу: диагноз СД1, возраст от 18 до 55 лет, наличие добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: кетоацидоз, нефротический синдром, вирусные и аутоиммунные гепатиты в анамнезе, повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы любой этиологии, кардиоваскулярные заболевания (ИБС, сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, эмболия легочной артерии), инфекции мочевыводящих путей, гипотиреоз, нейродегенеративные заболевания головного мозга, терапия тестостероном, беременность. У 18 пациентов с СД1 (20,7%) была диагностирована артериальная гипертензия (АГ).

Контрольная группа - 31 здоровый доброволец (14 (45,2%) мужчин и 17 (54,8%) женщин) в возрасте 25,0 (24,0-27,0) лет без нарушений углеводного обмена и диагноза (АГ). Критерии исключения были аналогичны критериям для пациентов с СД1.

У больных с СД1 показатели HbA1C в 75,4% были выше целевого диапазона и в 24,6% -имели целевой уровень HbA1C. Все больные с СД1 получали заместительную терапию инсулином в базис-болюсном режиме препаратами аналогов инсулина ультракороткого и длительного действия (n=81; 93,1%) либо в режиме помповой инсулинотерапии (n=6; 6,9%).

Для оценки функции почек у пациентов с СД1 проводилось определение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, протеинурии в ОАМ и в суточной моче, альбуминурии, расчет СКФ [5]. Уровень альбумина в моче оценивали иммунотурбидиметрическим методом (набор «Микроальбумин-Витал», Россия). В зависимости от величины альбуминурии пациенты с СД1 были разделены на подгруппы: категория А1 – нормоальбуминурия (НАУ, n=30), категория А2 – микроальбуминурия (МАУ, n=29) и категорию А3 – протеинурия (ПУ, n=28). Кроме того, в зависимости от длительности СД1 были выделены подгруппы пациентов, имеющих стаж болезни до 5 лет (n=17), 5-10 лет (n=14), 10-20 лет (n=34) и более 20 лет (n=22).

УЗИ почечных артерий (ПА) выполнялось на аппарате ALOKA SSD-5500 PROSOUND с использованием конвексного и спектрального датчиков с частотой сканирования 3,5 MHz. Оценка почечной гемодинамики осуществлялась методом импульсной допплерометрии (ИДМ) в стволовых, сегментарных, междолевых и дуговых ПА в правой и левой почках. Кроме того, были определены скоростные и резистивные показатели почечного кровотока с учетом общего количества обследованных почек, что позволило нивелировать влияние физиологической асимметрии кровотока в почках. Для количественной оценки результатов определялись максимальная (Vmax), минимальная (Vmin) скорости кровотока, индекс резистивности (RI), систоло-диастолическое соотношение (S/D).

С целью наиболее точной оценки СКФ пациентом с СД1 также проводилась ДНСГ на двухдетекторной гамма-камере (ОФЭКТ) Philips Bright View с применением радиофармпрепарата 99mTc-ДТПА (Пентатех, Россия), который вводился внутривенно в дозе 74 МБк. Проводилась оценка таких показателей, как время максимального накопления РФП (Tmax), период полувыведения РФП (T½), остаток РФП на 20 мин исследования, вклад каждой почки в фильтрацию, СКФ (общая и отдельно для левой и правой почки, нормализованная к площади поверхности тела 1,73 м2).

Пациентам основной и контрольной групп определялось содержание HFABP в моче (утренняя порция) методом ИФА с использованием наборов фирмы Вектор-Бест (Россия).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS 11.5. Соответствие нормальному закону распределения признаков проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, представлены в виде среднего значения M и стандартного отклонения SD (M±SD), несоответствующие нормальному закону распределения - в виде медианы Ме и 25-го, 75-го перцентилей (Me(O1-Q3)). Качественные признаки представлены в виде количества наблюдений и процентных долей (n, %). Для межгруппового сравнения независимых выборок применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни либо параметрический t-критерий Стьюдента в зависимости от вида распределения. Для сравнения количественных признаков при количестве пар сравнения более двух использовалась поправка Бонферрони для исключения ошибки, связанной с множественным сравнением. Критический уровень значимости α при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Для определения диагностической эффективности HFABP как маркера ранней стадии ДН выполнялся ROC-анализ с оценкой диагностической чувствительности и специфичности.

Результаты

Отличий по возрасту, полу, антропометрическим данным между больными с СД1 и лицами контрольной группы не наблюдалось. Больные СД1 с НАУ, МАУ и ПУ были сопоставимы по полу, антропометрическим данным, содержанию HbA1C в сыворотке. Пациенты подгруппы ПУ были старше и имели статистически значимо более высокие показатели САД, ДАД, чем у больных с НАУ и МАУ.

Данные об уровне мочевой экскреции сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (HFABP), у пациентов с СД1 и лиц контрольной группы представлены нами в предыдущей публикации [6]. Наиболее существенными представляются статистически значимо более высокие показатели мочевой экскреции HFABP у больных СД1 на стадии НАУ по сравнению с лицами контрольной группы (p<0,001). Для определения диагностической эффективности мочевой экскреции HFABP как маркера раннего повреждения почек у больных СД1 был выполнен ROC-анализ, в ходе которого дифференциально-диагностическим критерием между пациентами с СД1 с НАУ и здоровыми добровольцами явился уровень HFABP в моче 0,123нг/ммоль и более (чувствительность 93%; специфичность 87%).

При анализе лучевых параметров следует отметить, что по сравнению с пациентами с СД1 с НАУ, показатели Vmax на уровне междолевых и дуговых ПА у пациентов с МАУ были выше (p=0,009; p=0,013, соответственно). У больных с СД1 и ПУ величины Vmax и Vmin были статистически значимо меньше, а величины RI и S/D больше на уровне всего артериального русла почек, чем у лиц с МАУ.

Данные сравнительного анализа показателей почечного кровотока у больных СД1 в зависимости от длительности болезни представлены в таблице. Отмечается достоверное повышение Vmax и Vmin на уровне стволовых (p<0,001; p=0,001, соответственно), сегментарных (p=0,001; p=0,034, соответственно), междолевых (p=0,011; p=0,021, соответственно) и дуговых (p<0,001; p=0,004, соответственно) ПА у лиц с СД1 со стажем 5-10 лет по сравнению с больными, страдающими заболеванием менее 5 лет.

Показатели УЗИ почечных артерий у пациентов с СД1 в зависимости от стажа заболевания

(по данным общего количества обследованных почек)

Кроме того, была проведена оценка параметров почечной гемодинамики у больных СД1 с длительностью болезни до 2 лет и от 2 до 5 лет, по результатам которой получены статистически значимое более высокие показатели Vmin в сегментарных ПА (p=0,018), а также более низкие значения RI и S/D в сегментарных (p=0,002; p=0,002, соответственно) и междолевых ПА (p=0,008; p=0,039, соответственно) у пациентов со стажем СД1 от 2 до 5 лет по сравнению с больными, стаж заболевания которых был менее 2 лет.

На основании данных дуплексного сканирования ПА у больных СД1 в соответствии со стажем заболевания была создана схема УЗИ артерий почек, представленная на рис. 1.

Рис. 1. Схема этапов УЗИ почечных артерий у больных с СД1 в зависимости от стажа заболевания

Кроме того, полученные в ходе настоящего исследования результаты позволили оптимизировать существующий алгоритм диагностики ДН [1]. Собственные данные, включающие исследование мочевой экскреции HFABP, проведение ультразвукового дуплексного сканирования ПА с определением Vmax, Vmin, RI и S/D и ДНСГ с оценкой СКФ, легли в основу рекомендации использования новых разработанных маркеров на ранних этапах развития ДН (рис. 2).

Рис. 2. Оптимизированный алгоритм диагностики ранней стадии ДН у больных СД1

(на основании существующего алгоритма диагностики [1] и собственных данных)

– собственные данные

Обсуждение

Анализируя данные проведенного исследования необходимо отметить, что наиболее существенным представляется статистически значимое повышение содержания HFABP в моче у пациентов с СД1, начиная со стадии НАУ (p<0,001), которое нарастало с увеличением альбуминурии. В исследовании F.L.Nauta et al. получены аналогичные данные, касающиеся мочевой экскреции HFABP у лиц с СД1. [10]. Данный результат может быть обусловлен тубулотоксическим эффектом альбумина в просвете дистального почечного канальца, хотя он и менее подвержен негативному действию альбумина [8]. При этом не исключается и тубуло-интерстициальное повреждение, которое может развиваться до структурно-функциональных нарушений клубочков почек.

В соответствии с современными представлениями нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертензии являются патогенетической основой для формирования ДН [3]. В нашем исследовании получено повышение Vmax на уровне междолевых и дуговых ПА у пациентов с МАУ по сравнению с лицами с НАУ при отсутствии значимого повышения RI, что возможно, объясняется компенсаторной реакцией, связанной с повышением давления в афферентной артериоле с достаточным растяжением ее гладкомышечных волокон, способствующей сохранению должного внутрипочечного кровотока на начальном этапе развития ДН. Возможно, данный механизм лежит и в основе статистически значимого повышения Vmax и Vmin в стволовых, сегментарных, междолевых и дуговых ПА у лиц со стажем СД1 5-10 лет по сравнению с таковыми у больных с длительностью заболевания до 5 лет, выявленного в нашем исследовании, что делает необходимым проведение УЗИ почечных артерий на ранней стадии ДН.

Данные литературы, касающиеся изменения RI и S/D по мере прогрессирования ДН неоднозначны. Часть авторов утверждают, что у больных СД1 с ПУ имеет место снижение RI и S/D. Однако есть работы, в которых у лиц с СД по мере нарастания альбуминурии резистивные параметры почечных артерий, так же как и в нашем исследовании, увеличивались, что вероятно связано с такими патогистологическими изменениями, как гиалиноз почечных артерий, тубулярная атрофия, гломерулярный склероз, интерстициальный фиброз [13].

Заключение

С учетом выявленных лучевых и лабораторных маркеров нами предложен оптимизированный алгоритм диагностики ДН, а также схема этапов УЗИ почечных артерий в зависимости от стажа заболевания, которые позволяют обнаружить структурно-функциональные нарушения почек на ранних этапах заболевания, а также отслеживать нарастающие изменения почечной функции у больных с СД1.

Библиографическая ссылка