Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ХАРАКТЕР ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА

Джабаров Ф.Р. 1 Розенко Л.Я. 1 Жужеленко И.А. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России
39 больным раком желудка T3-4N1-2M0 стадий адъювантно до 40 изоГр проводили ДГТ в режиме ускоренного фракционирования и расщеплением курса. 20 больным основной группы дополнительно дважды за курс ДГТ эндолимфатически вводилось 5 мг метотрексата и 1 раз в 4 дня внутрибрюшинно 50 мг/м2 элоксатина, разведенного на 250,0 мл 5% раствора озонированной глюкозы. 19 больным контроля до и в середине перерыва ДГТ проводилась внутривенная химиотерапия. В основной группе суммарно введено 10 мг метотрексата и 300 мг/м2 элоксатина, в контрольной соответственно 170 мг/м2 элоксатина, 800 мг/ м2 5-фторурацила и лейковарина 40 мг/м2. Гастроинтестинальные и гематологические осложнения в основной группе выявлены, в среднем, соответственно в 22,0 и 17,1% случаях, а в контроле существенно чаще,соответственно в у 84,3 и в 34,5% больных. Сочетанное использование эндолимфатически введенного метотрексата, и внутрибрюшинного введения препаратов платины на озонированной глюкозе оказывают заметное радиопротекторное действие, позволяя провести облучение в полном объеме и без перерыва.
местно-распространенный рак желудка
адъювантная химиолучевая терапия
озонотерапия
эндолимфатическое введение
побочные токсические реакции.
1. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Пахоменко К.В. и др. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением // Практическая онкология. - 2001. - Т. 7. - № 3. - С. 35-43.
2. Ганцев Ш.Х. Онкология : учебник для студ. мед. вузов. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - С. 315.
3. Захаров И.Ф., Васильков М.Ю., Калашников А.Р. и др. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка : мат. XII Рос. онкологич. конгресса (Москва, 18-20 ноября, 2008 г.). - М., 2008. - С. 185.
4. Розенко Л.Я. Консервативное лечение рака шейки матки III стадии с эндолимфатическим введением иммуномодулирующих препаратов : дис. ... док. мед. наук. - Ростов н/Д, 1999. - С. 407.
5. Сельчук В.Ю., Никулин М.П. Рак желудка // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 2. - № 26. - С. 1441-1448.
6. Титова В.А., Шипилова А.Н., Крейнина Ю.М. и др. Системная и локальная озонотерапия в профилактике осложнений, вызванных многокомпонентным лечением злокачественных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - Т. 52. - № 4. - С. 47-52.
7. Чиссов В.И., Давыдов М.Д. Онкология: национальное руководство. - М. : ГЕОТАР - Медиа, 2008. - С. 677.
8. Щербатюк Т.Г Современное состояние озонотерапии в медицине. Перспективы применения в онкологии // СТМ. - 2010. - № 1. - С. 99-106.
9. Carlos A. Perez, Jean-Clande Horiot. LOR-brachytherapy for carcinoma of the Cervix: North American & French Experience // Brachytherapy for the 21 centry. - 1998. - Chapter 21.
10. Yoo C.H., Noh S.H., Shin D.W. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for advanced gastric cancer / 3rd International gastric cancer congress, April 27-30, 1999, Seoul, Korea, p. 103.
Введение

Оперативное пособие является основным методом лечения рака желудка (РЖ). Однако радикальность большинства стандартных операций носит условный характер в силу первичной распространенности процесса, в среднем у 75% больных. Отдаленная выживаемость при только хирургическом методе лечения составляет около 20-30% [1].

Дополнительное использование различных вариантов полихимиотерапии при выраженной токсичности не существенно, в среднем только на 10% улучшает результаты лечения [5]. Внутрибрюшинное введение химиопрепаратов (ВБХ) после условно радикальной операции позволяет увеличить 3-летнюю выживаемость до 36% [10].

Проведение дистанционной гамма-терапии (ДГТ) способствует улучшению 3-летних результатов лечения РЖ в среднем до 50%. Однако авторы отмечают значительный процент лучевых реакций и осложнений, с сохранением частоты и характера генерализации процесса. И считают целесообразность разработки менее токсичных и более эффективных режимов облучения с применением модификаторов, усиливающих повреждающее действие лучевого воздействия на опухоль [3].

Одним из перспективных и широко внедряемых в практическое здравоохранение методов является озонотерапия, обладающая, по мнению авторов, радиомодифицирующим воздействием, а в высоких концентрациях при парентеральном введении и противоопухолевым эффектом [6; 8].

Цель данного исследования: провести сравнительный со стандартом анализ числа и характера осложнений при проведении разработанного адъювантного варианта химиолучевого лечения больных раком желудка с использованием радиомодификаторов (препараты платины, озонотерапия).

Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 39 больных местнораспространенным РЖ T3-4N1-2M0 стадий после операции в объеме гастрэктомии с лимфодиссекцией D2. По способу адъювантной терапии больные распределены на 2 сопоставимые по основным клиническим параметрам группы: 20 пациентов в основной и 19 в контрольной. Средний возраст составил 63,3±4,5 лет. В основной группе соотношение мужчин и женщин составило 1,1:1, а в контрольной 2:1, что соответствует данным литературы [2; 7]. С IIIA-B (T2-4N1-2M0) стадией процесса в основной группе было 16 из 20 (80%) больных, в контрольной - 16 из 19 (84,2%). С IV (T4N1-2M0) стадией соответственно - 4 из 20 (20%) и 3 из 19 (15,8%). Морфологически после операции аденокарцинома различной степени дифференцировки выявлена у 12 из 20 (60%) больных в основной группе и у 13 из 19 (68,4%) больных в контрольной. Перстневидноклеточный рак установлен у 8 из 20 (40%) и у 6 из 19 (31,6%) больных соответственно по группам.

В основной группе I этап адъювантного химиолучевого лечения (АХЛЛ) начинался через 2-3 недели после операции. В 1-й день в лимфатические сосуды нижних конечностей по стандартной методике вводилось 5 мг метотрексата. С 4-го дня после топометрической подготовки (система NUCLETRON) проводилась ДГТ на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования. Использовались трехпольное статическое облучение с тангенциальных прямоугольных полей и режим ускоренного фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) по 1,2 Гр, подводимой дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. В 4, 8 и 12-й дни I этапа ДГТ через интраоперационно установленные микроирригаторы выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м2 элоксатина, разведенного на 250,0 мл 5% раствора глюкозы, ex tempore озонированной в течение 20 минут на аппарате УФООК «Надежда-О» по стандартной методике. После достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 22 изоГр проводился запланированный 2-недельный перерыв в лечении.

II этап лечения также начинался с эндолимфатического введения 5 мг метотрексата, а ДГТ проводилась РОД по 1 Гр дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. На фоне облучения 1 раз в 4 дня через микроирригаторы выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м2 элоксатина на 250,0 мл - 5% раствора озонированной глюкозы.

В контрольной группе АХЛЛ включало ДГТ, методически аналогичную по плану и режиму фракционирования на обоих этапах, с 2-недельным плановым перерывом. За 7-10 дней до проведения ДГТ, а также в середине перерыва проводилось общепринятое внутривенное введение элоксатина по 85 мг/м2, 5-фторурацила по 400 мг/м2, лейковарина по 20 мг/м2.

В обеих группах за полный курс лечения СОД составила 40 изоГр. В основной группе эндолимфатически введено 10 мг метотрексата и внутрибрюшинно введено 300 мг/м2 элоксатина, в контрольной внутривенно введено 170 мг/м2элоксатина, 800 мг/ м2 5-фторурацила, лейковарина по 40 мг/м2.

Результаты и обсуждение. Опрос больных, оценку характера жалоб больных, динамику гастроинтестинальной симптоматики, а также общих субъективных клинических признаков мы проводили постоянно, на каждом этапе ДГТ. В рамках данного сообщения представлен сводный анализ показателей в процессе всего курса химиолучевого лечения, когда все больные получили сопоставимые дозы ионизирующего излучения и лекарственных препаратов. Данные об изменениях гастроинтестинальной и общей симптоматики в группах больных представлены в таблице 1. Из данных таблицы 1 видно, что до лечения больные обеих групп предъявляли сходные по характеру и частоте жалобы. В среднем у каждого 3-го больного имела место тошнота, иногда (у 5% больных) рвота, связанная с приемом пищи. На неустойчивый стул, а также на умеренной интенсивности боли в животе обращал внимание почти каждый 4-й пациент в обеих группах.

Проведение ДГТ на зону желудочно-кишечного тракта всегда сопровождается симптомами интоксикации. Однако в основной группе больные переносили ДГТ заметно легче, чем в контрольной группе.

Жалобы на постоянную тошноту предъявляли 4 из 20 (20%) пациентов из основной группы и в 3 раза большее - 68,4% (р<0,05) число больных в контроле. При этом больных в контроле, страдавших 1-2-кратной рвотой и горечью во рту увеличилось соответственно в 6 и 5 раз (р<0,05) по сравнению с исходом. Мучительный метеоризм и боли по ходу кишечника на протяжении облучения имели место соответственно у 84,2% и 36,8% больных в контрольной группе и соответственно только у 30% и 10% (р<0,05) в основной. В контрольной группе в 2 раза - до 47,4% увеличилось число пациентов, жаловавшихся на неустойчивый стул, вплоть до диареи.

Таблица 1 - Изменение гастроинтестинальной и общей симптоматики в процессе химиолучевой терапии у больных основной и контрольной групп, абс. ч. (%)

 

Симптомы

До лечения

На этапах облучения

Основная группа, n=20

Контрольная группа, n=19

Основная группа, n=20

Контрольная группа, n=19

Тошнота

7 (35,0)

7 (36,8)

4 (20,0) *

13 (68,4)*^

Рвота

1 (5,0)

 1 (5,2)

1 (5,0)

6 (31,6)^

Метеоризм

9 (45,0)

7 (36,8)

6 (30,0)*

16 (84,2)*^

Неустойчивый стул

5 (25,0)

4 (21,0)

5 (25,0)

9 (47,4)

Боли в животе

5 (25,0)

4 (21,1)

2 (10,0)*

7 (36,8)*

Горечь во рту

1 (5,0)

1 (5,3)*

1 (5,0)

5 (26,3)*

Слабость

16 (80,0)

14 (73,7)

8 (40)*^

16 (84,2)*

Головокружение

13 (65,0)

11 (57,9)

6 (30)*^

12 (63,2)*

Снижение аппетита

14 (70)*

13 (68,4)*

3 (15)*^

17 (89,5)*

Потеря веса >5 кг

15 (75,0)

14 (73,7)

12 (60,0)

18 (94,7)

* - достоверно при р ≤ 0,05 между данными групп на этапах лечения;

^ - достоверно при р ≤ 0,05 между данными по сравнению с исходом.

При проведении ВБХ на озонированной глюкозе местных побочных реакций практически не было. Но все же нужно отметить, что у 3 из 20 (15,0%) больных основной группы на следующие сутки после внутрибрюшинного введения элоксатина отмечалось появление вздутия, урчания в животе и умеренная диффузная болезненность в брюшной полости в зоне введения. Однако данные побочные реакции были нестойкими и легко купировались применением спазмолитиков.

Тем не менее, поскольку больным обеих групп проводилась методически идентичная ДГТ, возможно предположение, что определенное защитное действие с существенным снижением выраженности гастроинтестинальной симптоматики в процессе ДГТ больных РЖ оказывало использование озонированной глюкозы, как носителя химиопрепарата. Известны данные, свидетельствующие о прямом бактерицидном, противовоспалительном, дезинтоксикационом и радиомодифицирующем действии озона в терапии ранних и поздних осложнений, вызванном химиолучевым и комбинированным лечением [6; 8].

Из данных таблицы 1 видно, что одной из основных жалоб пациентов обеих групп до лечения было снижение аппетита у 14 из 20 (70%) в основной и у 13 из 19 (68,4%) в контрольной группе. В процессе и в конце лечения эту жалобу предъявляли только 3 из 20 (15%, р<0,05) больных в основной группе. В контрольной группе, напротив, число больных с ухудшением аппетита увеличилось - 17 из 19 (89,5%). Явления метеоризма беспокоили до лечения 13 из 20 (65%) и 12 из 19 (63,2%) соответственно в основной и контрольной группах. Уже к началу II этапа лечения симптомы метеоризма нивелировались у 7 больных (65% против 30% р<0,05). В контрольной группе их число несущественно, но увеличилось на 21% (84,2% против 63,2%).

Частым субъективным симптомом были общая слабость и головокружение соответственно в основной и контрольной группах у 80% и 65% больных и у 73,7% и 57,9% больных. В контрольной группе общая слабость и головокружение оставались наиболее частыми жалобами и сопровождали больных в течение всего курса лечения. В основной группе число больных с подобными жалобами уменьшилось практически вдвое.

При этом мы обратили внимание, что 17 из 20 (85%) пациентов основной группы отметили повышение аппетита, субъективное улучшение общего состояния, значительное уменьшение явлений общей слабости и головокружения, появление чувства «прилива сил», бодрости непосредственно на следующий день после эндолимфатического введения 5 мг метотрексата. Данное явление, связанное с эндолимфатическим введением малых доз метотрексата, было отмечено ранее [4]. Были представлены доказательства, что, помимо общеукрепляющего и иммуномоделирующего действия, «малые» дозы цитостатиков, введенные эндолимфатически, по противоопухолевому эффекту сопоставимы с действием больших доз химиопрепаратов. Это, кстати, и было основанием для включения эндолимфатического введения малых доз метотрексата в схему комплексного лечения больных основной группы.

Анализ показателей гематологической токсичности после проведения АХЛЛ (табл. 2) также показал преимущества разработанного варианта лечения. При равной степени числа случаев лейкопении и нейтропении I степени в обеих группах, в контрольной в 4 раза чаще (42,1% против 10,0%, р<0,05) возникало падение лейкоцитов ниже 2,9×109/л, и в 1 случае зарегистрирована лейкопения III степени. Нейтропения II степени выявлена в контроле у 31,5% больных, а в основной группе только у 5% (р<0,05). До лечения традиционная для больных РЖ анемия I и II степени имела место у 16 из 20 (80%) и у 15 из 19 (78,9%) больных соответственно основной и контрольной групп. После АХЛЛ в основной группе отмечена определенная нормализация показателей крови. Сниженный уровень гемоглобина и содержания эритроцитов сохранились у 8 из 20 (40%) больных. В контрольной группе число больных с анемией I и II степени осталось на прежнем уровне - 73,7%.

Таблица 2 - Гематологическая токсичность химиолучевой терапии у больных основной и контрольной групп, абс. ч. (%)

Гематологические показатели

Степень токсичности

Группы исследования

Основная n=20

Контрольная n=19

 

Лейкопения

I

5 (25,0)

4 (21,1)

II

2 (10,0)*

8 (42,1)*

III

-

1(5,3)*

Нейтропения

I

6 (30,0)

9 (47,3)

II

1 (5,0)

6 (31,5)*

Анемия

I

8 (40,0)*

14 (73,7)*

II

2 (10,0)

1 (5,3)

* - достоверно при р ≤ 0,05 между данными групп.

С одной стороны, сохранение уровня гематологических показателей может свидетельствовать о низкой токсичности разработанного варианта АХЛЛ, с другой стороны - может являться залогом более высокой его эффективности, поскольку сохранение в конце лучевого лечения уровня эритроцитов и гемоглобина и лимфоцитов относят к прогностически благоприятным признакам [4; 9].

Курс АХЛЛ завершили все пациенты обеих групп. Однако в основной группе незапланированных перерывов и нарушения ритма или дозового объема ДГТ не отмечено. Вместе с тем у 9 из 19 (47,4%) пациентов контрольной группы требовалось прерывание курса лечения для купирования побочных реакций и осложнений.

Таким образом, первые результаты применения разработанного адъювантного химиолучевого лечения продемонстрировали его безопасность и хорошую переносимость. Сочетанное использование малых доз метотрексата, введенного эндолимфатически, внутрибрюшинное введение препаратов платины на озонированной глюкозе оказывают заметное протекторное действие, существенно купируя известную токсичность лучевого лечения. Целесообразно дальнейшее продолжение исследования в этом направлении.

Рецензенты:

  • Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.
  • Нестерова Ю.А., к.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач-педиатр отделения детской хирургии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт», г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Джабаров Ф.Р., Розенко Л.Я., Жужеленко И.А. ХАРАКТЕР ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5707 (дата обращения: 14.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074