Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Зайцева Н.С. 1 Багмет А.Д. 1 Недоруба Е.А. 1
1 ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет
Метаболический синдром - сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. В статье проведен анализ применения аторвастатина и проявление его эффектов в хронологической последовательности. Первый этап терапевтического каскада статинов можно назвать триумфом плейотропии. Сроки проявления эффектов – от 1 дня до 4 месяцев и более. На втором этапе терапевтического действия статинов происходят значимые морфофункциональные изменения в коронарных и других артериях. Сроки проявления этих эффектов ≥ 2 года. Третий этап терапевтического каскада статинов, когда в результате продолжительного лечения достигаются главные цели вторичной профилактики: кумуляция эффектов предыдущих уровней терапевтического каскада; достоверное снижение кардиальной и общей смертности; уменьшение обострений болезни и потребности в оперативных вмешательствах. Для проявления этих эффектов требуется от 4 лет и более. Показано, что широкое внедрение терапии аторвастатином при артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом позволит существенно снизить риск развития кардиоваскулярных событий и улучшить прогноз пациентов.
аторвастатин.
метаболический синдром
артериальная гипертензия
1. Агеев Ф. Т., Плисюк А. Г., Кулев Б. Д и др., Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином - результаты исследования «ЭЛАСТИКА» // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 1 (75). - С.42-48.
2. Аронов Д. М. Каскад терапевтических эффектов статинов. // Кардиология. - 2004. - № 10. - С. 85-92.
3. Булдакова Н. Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 21. - С. 1449-1452.
4. Дедов И. И. Эндокринология. - М: ГЭОТАР; МЕД. - 2008. - 432 с.
5. Карпов Ю. А. Симвастатин как важнейшее средство сердечно-сосудистой профилактики // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.16, № 21. - С. 1435-1438.
6. Лопатин Ю. М. Синергизм антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных артериальной гипертонией: уроки исследования ASCOT // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.16, №21. - С. 1402-1407.
7. Нестеров Ю. И. Метаболический синдром: распространенность среди амбулаторных больных артериальной гипертонией, эффективность лечения // Клиническая медицина. - 2008. - № 2. - С. 67-70.
8. Чазова И. Е. Лечение дислипидемии у пациентов с артериальной гипертонией (по результатам программы РОСА - розувастатин у пациентов с артериальной гипертонией) // Терапевтический архив. - 2007. - № 4. - С. 53-57.
9. Bakris G. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combination in People With Metabolic Syndrome // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P.2592-2597.
10. Brookes L. Meta-Analysis: The Effects of Blood Pressure // JAMA 2002. - Vol. 288. - P. 2998-3007.
11. Reaven G.M. Insulin resistanse/compensatory hiperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 2399-2403.
12. Ridker P. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2201 - 2207.
13. Sever P. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Angio-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2982-2988.
14. Strazzullo P. Blood pressure reduction with statins: a metaanalysis of randomized controlled trials // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24, N 4. - P. 151.
15. Wassink Annemarie M. J. Metabolic syndrome and the risk of new vascular events and all-cause mortality in patients with coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm // European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29, N 2. - P. 213-223.
Метаболический синдром (МС) - это сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые по оценкам экспертов ВОЗ занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран [4, 7]. Распространенность метаболического синдрома в общей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24 %, лидируют в этом отношении Соединенные Штаты [9].

Метаболический синдром, вероятно, главным образом из-за инсулинорезистентности, вызывает более выраженные изменения в стенке артерии и, соответственно, большее снижение податливости, чем эссенциальная гипертензия. G. Reaven (2003) рассматривал МС как открытую систему, при которой к основным метаболическим изменениям (инсулинорезистентность, ожирение), выраженным у разных больных в разной степени, могут присоединяться другие нарушения и/или усугубляться выраженность уже имеющихся у больного изменений. Было установлено, что сочетание хотя бы трех симптомов МС с большой вероятностью ассоциируется с инсулинорезистентностью [11]. Одним из вариантов МС является сочетание артериальной гипертензии (АГ) с дислипидемией и абдоминальным ожирением при отсутствии манифестации нарушений углеводного обмена.

Гиперхолестеринемия не просто часто встречается у больных АГ (только у 14,3 % больных АГ уровень холестерин липоротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) меньше 2,5 ммоль/л) - сочетание этих двух факторов риска в большей степени повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем это можно было бы ожидать от вклада каждого из них [6]. Более того, аддитивный эффект гиперхолестеринемии и повышенного систолического и диастолического артериального давления на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность был показан во многих эпидемиологических исследованиях [8, 15].

Важность активного назначения статинов, класса наиболее изученных липидмодифицирующих препаратов, при часто сопутствующих АГ высокой гиперлипидемии, сахарном диабете, мозговых инсультах, различных форм ишемической болезни сердца, неоспоримо доказана в таких крупных исследованиях, как Heart, Protection Study, PROSPER, SPARCL, CARDS и др. [5, 3]. Однако существует большой разрыв между официальными рекомендациями по лечению больных ИБС и реальным положением вещей в повседневной практике. Основные выводы, которые можно сделать по результатам наблюдательных программ о назначении статинов и достижении целевых уровней липидов, следующие:

  • за последние 5 лет в большинстве стран Западной Европы лечение статинами существенно не увеличилось и составляет в среднем 60 %;
  • при сравнении результатов двух исследований: EUROASHIRE II (2001) B REALITY (2005), достижение целевого уровня ХС ЛПН у пациентов высокого риска существенно не улучшилось - 49 % и 40 % соответственно;
  • в большинстве стран Западной Европы доминирует монотерапия статинами в начальных дозах, <20 % пациентов получают лечение средними/высокими дозами статинов или комбинированную терапию.

Статины являются ингибиторами фермента 3-гидрокси-3-метиглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), который определяет скорость синтеза ХС в клетке. Одновременно активность этого фермента (и соответственно его торможение) влияет на образование ряда биологически активных веществ, промежуточных в цепи синтеза холестерина из ацетилкоэнзима А. К ним, в частности, относятся изопреноиды фарнезилпирофосфат и геранилпирофосфат. Взаимодействие этих веществ с мелкими, связывающими гуанинтрифосфат G-протеинами Ras и Rho (изопренилирование Ras и Rho), способствует активированию этих протеинов. Мелкие G-протеины обеспечивают передачу внутриклеточных сигналов и участвуют в процессах, определяющих форму, подвижность, пролиферацию клеток. Предполагается, что многие свои эффекты, часто называемые плейотропными (влияние на воспаление, пролиферацию, функцию эндотелия и др.), статины оказывают именно благодаря действию на изопреноиды, а не на образование холестерина.

Одно из крупных достижений в кардиологии за последние 10 лет - повсеместное внедрение в клиническую практику гиполипидемических препаратов, статинов, с целью вторичной и первичной профилактики ИБС. Известно, что эти препараты снижают риск сердечно-сосудистой и общей смертности. Вместе с тем, появляются сообщения, свидетельствующие о том, что статины обладают не только гиполипидемическим эффектом, но и другими положительными свойствами. Статины оказывают кардио-, ангиопротективный эффект не только при атеросклерозе и ишемической болезни сердца, но при целом ряде патологических состояний сердечно-сосудистой системы неатеросклеротической природы. Они обладают антигипертензивным эффектом, способны вызывать регресс гипертрофии левого желудочка, предупреждают злокачественные аритмии у больных с имплантированным дефибриллятором, предотвращают кальциноз аортального кольца, есть сведения, что они влияют на ангиогенез, пока на уровне стимуляции капилляров.

В хронологической последовательности проявления эффектов статинов существует определенная этапность.

Первый этап терапевтического каскада статинов можно назвать триумфом плейотропии. Сроки проявления эффектов - от 1 дня до 4 месяцев и более. В эти сроки действие статинов связано с улучшением функции эндотелия: восстановлением вазодилатирующего потенциала артерий; подавлением воспаления в атероматозной бляшке; усилением антитромбогенного потенциала (локального и системного); стабилизацией нестабильной атеромы. Все перечисленное достоверно уменьшает сумму суррогатных клинических конечных точек - смерть, нефатальный инфаркт миокарда, частота срочных госпитализаций и др.; клинически улучшает течение коронарной болезни сердца, увеличивая перфузию миокарда, уменьшая его ишемию и др.

На втором этапе терапевтического действия статинов происходят значимые морфофункциональные изменения в коронарных и других артериях. Сроки проявления этих эффектов ≥ 2 года. За это время благодаря антиатерогенному влиянию статинов происходит предотвращение прогрессирования старых бляшек и появления новых, частичное уменьшение (регресс) объема старых бляшек. Это достоверно снижает клиническую частоту «суррогатных» конечных точек, уменьшает потребность в госпитализации, в операциях аортокоронарного шунтирования и инвазивных вмешательствах на коронарных артериях.

Наиболее важен третий этап терапевтического каскада статинов, когда в результате продолжительного лечения статинами достигаются главные цели вторичной профилактики: кумуляция эффектов предыдущих уровней терапевтического каскада; достоверное снижение кардиальной и общей смертности; уменьшение обострений болезни и потребности в оперативных вмешательствах; особо благоприятные эффекты в группах высокого риска - у пожилых и с сопутствующими заболеваниями: сахарный диабет, мозговой атеросклероз, недостаточность кровообращения, периферический атеросклероз. Для проявления этих эффектов требуется от 4 лет и более [2].

Учитывая способность аторвастатина улучшать эндотелиальную функцию, можно ожидать от него гипотензивный эффект. Если аторвастатин действительно снижает артериальное давление, то появляется заманчивая перспектива одновременной коррекции нарушений липидного обмена и повышенного АД у больных мягкой артериальной гипертензией. Обсуждая механизм снижения АД под влиянием статинов, различные авторы отмечают, что большая исходная выраженность дисфункции эндотелия (которая отмечалась и в нашем исследовании в том числе) сопровождается более выраженным снижением АД; это указывает на то, что механизм снижения АД под влиянием статинов связан с известным эффектом улучшения функции эндотелия при лечении статинами [10, 14].

Комбинированное применение лизиноприла со статином, по данным Агеева Ф. Т. с соавт. (2009), имеет преимущество по сравнению с терапией одним лишь ингибитором АПФ. Это проявляется более выраженной динамикой практически всех исследуемых показателей, включая, естественно, уровень липидов, С-реактивного белка, функциональное состояние эндотелия, а также окислительную устойчивость плазмы [1]. И, хотя эти параметры являются лишь «суррогатами» прогноза, их положительные изменения находятся в полном соответствии с данными известного исследования ASCOT, в котором у аналогичных больных присоединение аторвастатина к гипотензивной терапии (антагонистом кальция ± ингибитор АПФ) за 3,3 года наблюдения приводило к 53 % снижению риска развития «твердой» первичной точки (инфаркта миокарда или смерти от ИБС) по сравнению с той же гипотензивной терапией, но без аторвастатина [12].

Важность противовоспалительного влияния статинов, маркером которого является снижение С-реактивного белка (СРБ), недавно была подтверждена в крупнейшем исследовании JUPITER, в котором применение розувастатина у больных с исходно высоким уровнем СРБ приводило к снижению на 44 % риска развития главных сердечно-сосудистых осложнений [14].

Подводя итог описания разносторонних эффектов аторвастатина, а также говоря о высокой эффективности его при вторичной профилактике у лиц с АГ без признаков ишемической болезни сердца, следует подчеркнуть, что АГ и атеросклероз - заболевания тесно связанные патогенетически, имеющие много общих нейрогуморальных особенностей, прежде всего, опосредованных функциональным состоянием эндотелия. Если атеросклероз характеризуется дисфункцией эндотелия артерий среднего и крупного калибра, то АГ - это дисфункция мелких резистивных артериальных сосудов (артериол), причем в механизмах дисфункции эндотелия при обеих нозологиях имеет место угнетение выработки сосудорасширяющих субстанций (оксид азота, простациклин) и увеличение образования вазоконстрикторов, в частности, эндотелина-1, а также увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа). Параллельно происходят нарушения в микроциркуляторном русле, характеризующиеся увеличением агрегационной способности тромбоцитов, приводящего к развитию острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта - основных причин кардиальной цереброваскулярной смертности.

К настоящему времени установлено, что эндотелиальная дисфункция при АГ и атеросклерозе развивается достаточно рано - еще на этапе действия факторов риска и находится в самом начале сердечно-сосудистого континуума, когда нарушения ауторегуляции могут носить функциональный характер. По мнению Г. Бергмана, «...анатомический субстрат до некоторой степени является морфологическим эпикризом многолетнего расстройства функции». В связи с этим, нормализация состояния эндотелия  и его контроля над структурой интима-медиа сосудов является важнейшей задачей лечения больных артериальной гипертензией. Именно использование аторвастатина благодаря его мощным плейотропным и гиполипидемическим эффектам позволило добиться впечатляющих результатов при вторичной профилактике у больных АГ в исследовании ASCOT. Известно, что аторвастатин обладает выраженными противовоспалительными свойствами, улучшает функциональное состояние эндотелия с увеличением эндотелий-зависимой вазодилятации, оказывает антиангинальный эффект, снижает тромбогенный потенциал крови и улучшает микроциркуляцию. Все эти эффекты наступают достаточно рано - через 2-4 недели и не зависят от основного гиполипидемического действия препарата. Кроме того, широкое применение аторвастатина в клинической практике раскрыло его антигипертензивный потенциал - он способен повышать эффективность антигипертензивных препаратов в результате нормализации функционального состояния эндотелия резистивного сосудистого русла. Дозировки аторвастатина, используемые у пациентов с АГ без или с дислипидемией, могут колебаться от 10 до 40 мг в сутки, при этом более высокие дозы (40 мг) следует предпочесть у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, имеющих сопутствующий сахарный диабет (а также метаболический синдром в его различных проявлениях), дислипидемию, ишемическую болезнь сердца. Широкое внедрение терапии аторвастатином при АГ в сочетании с метаболическим синдромом позволит существенно снизить риск развития кардиоваскулярных событий и улучшить прогноз пациентов.

Рецензенты:

  • Кастанаян А. А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №2, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ,   г. Ростов-на-Дону.
  • Терентьев В. П., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №1, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ,   г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Зайцева Н.С., Багмет А.Д., Недоруба Е.А. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5852 (дата обращения: 14.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074