Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Андрюков К.В. 1 Коркодинова Л.М. 1 Данилов Ю.Л. 1 Вахрин М.И. 1

---

1 ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия

Исследованы количественные соотношения структурных параметров N– арилзамещенных производных антраниловой кислоты с коэффициентом распределения октанол – вода. Выполнены квантово-химические расчёты исследуемых соединений полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с использованием программы Gaussian 03. Рассчитаны суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциал Σ(φ) и абсолютная величина заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Составлено по два корреляционных уравнения связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами рассчитанными методами РМ3 и АМ1. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения констант липофильности восьми новых соединений из этого ряда. Теоретически рассчитанные значения подтверждены экспериментально. Таким образом, на основании результатов отбора расчётных квантово-химических дескрипторов, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе 1-октанол-вода и будут использованы в дальнейших исследованиях для прогнозирования log P вновь синтезированных соединений.

Статья в формате PDF

89 KB

N-арилзамещенные производные антраниловой кислоты

константа липофильности (logP)

квантово-химические параметры

1. Андреева Е. П. Расчёт липофильности органических соединений на основе структурного сходства и молекулярных физико-химических дескрипторов / Е. П. Андреева, О. А. Раевский // Хим. фарм.журнал. - 2009. - Т. 43, №5. - С. 28 - 32.

2. Андрюков К. В. Прогнозирование значений констант ионизации в ряду замещенных амидов и гидразидов N-ацил-5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот с использованием квантово-химических параметров // Хим. фарм. журнал. - 2009. -Т. 43, №4. - С. 3 - 6.

3. Матюшин А. А. Оценка липофильности некоторых антиоксидантов нового поколения / А. А. Матюшин, Д. А. Царев, М. А. Григоренко // Фармация. - 2008. - №5. - C. 23 - 29.

4. Kubinyi. H. QSAR: Hansch Analisys and Related Approaches / Wiley-VCH, Weinheim. - 1993. pp. 21 - 56.

5. Leo A., Hansch C., Elkins D. Partition coefficients and their uses // Chemical reviews. - 1971. - Vol. 71. - P. 525 - 616.

6. Medic-Saric M., Mormar A. // J. Jasprica, Acta Pharm. - 2004. - № 54. - P. 91 - 101.

7. Moridani MY., Galati G., O'Brien PJ. Comparative quantitative structure toxicity relationships for flavonoids evaluated in isolated rat hepatocytes and HeLa tumor cells // Chem. Biol. Interact., 2002. - 139(3). - P. 251 - 264.

Исследование диффузии молекул лекарственных веществ в липидной фазе на данный момент является одним из перспективных направлений в фармации, которое позволяет изучить механизм распределения препаратов в организме: преодоление клеточных мембран и дальнейший пассивный транспорт молекул [4, 5, 6, 7]. Степень растворимости в липидах по отношению к растворимости в воде характеризует липофильность и обычно определяется как коэффициент распределения октанол - вода (log P). Липофильность - физико-химический параметр, вызывающий большой интерес в QSAR (Quantitative Structure - Activity Relationships) исследованиях благодаря значительной роли в описании динамических и фармакокинетических аспектов действия биологически активных веществ. Экспериментально определение log P является достаточно трудоёмким и дорогостоящим, поэтому важно найти такой расчетный теоретический метод, который позволял бы с достаточно большей точностью предсказывать липофильность. Выбор оптимального метода для прогнозирования физико-химических свойств, к которым относится log P, является весьма актуальным в настоящее время [1, 2, 3].

Целью данной работы является изучение зависимости констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (16 соединений).

R= H, R₁= NH₂, R₂= NH₂ (I); R= H, R₁= OH, R₂= NHCH₂C₆H₅ (II); R= H, R₁= OH, R₂= NHCOC₆H₄(2-OCH₃) (III); R= H, R₁= OH, R₂= NH₂ (IV); R= H, R₁= OH, R₂= NHCOCH₂C₆H₅ (V); R= Br, R₁= NH₂, R₂= NH₂ (VI); R= Br, R₁= NH₂, R₂= NHCOC₆H₅ (VII); R= Br, R₁= NH₂, R₂= NHCOC₆H₄(4-NO₂) (VIII); R= Br, R₁= NH₂, R₂= NHCOC₆H₄(2-COOH) (IX); R= I, R₁= NHCH₂C₆H₅, R₂= NHCOCH₂C₆H₅ (X); R= I, R₁= NHCH₂CH₂OH, R₂= NHCOC₆H₅ (XI); R= I, R₁= NHCH₃, R₂= NHCOC₆H₅ (XII); R= I, R₁= NHNH₂, R₂= NHCOC₆H₅ (XIII); R= I, R₁= NHCH₃, R₂= NHCO(2-фурил) (XIV); R= H, R₁= OH, R₂= NHCOC₆H₄(3-NO₂) (XV); R= H, R₁= OH, R₂= NHCOC₆H₃(2,4-2Cl) (XVI).

Для изучения связи структуры с константами липофильности мы использовали из рассчитанных электронных параметров суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

Экспериментально найденные величины констант липофильности соединений I - XVI приведены в таблице 1. Значения log P_эксп лежат в интервале от 1,38 до 3,42.

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log P_эксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|), ΣN(|q|), ΣH(E), ΣH(φ) и ΣH(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции (табл.1): ΣN(E), ΣО(φ), ΣO(|q|) и ΣH(E).

Таблица 1

Экспериментально определенные константы липофильности и квантово-химические параметры N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанные методами РМ3 и АМ1

С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использовано 4 переменных. Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P. Всего было сгенерировано свыше 30 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 2).

Таблица 2

Уравнения регрессии связи констант липофильности (log P _рассч) с квантово-химическими параметрами N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты

Полученные уравнения регрессии были использованы для расчёта значений log P восьми соединений.

R= H, R₁= NHCH₂CH=CH₂, R₂= NHCO(2-фурил) (I); R= I, R₁= NHCH₂CH₂OH, R₂= NHCOCH₂C₆H₅ (II); R= I, R₁= NHCH₂CH₂OH, R₂= NHCO(2-фурил) (III); R= I, R₁= N(CH₃)₂, R₂= NHCO(2-фурил) (IV); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-Br), R₂= NHCH₂C₆H₅ (V); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-Br), R₂= N(COCH₃)CH₂C₆H₅ (VI); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-CH₃), R₂= NHCH₂C₆H₅ (VII); R= H, R₁= NHC₆H₄(4-CH₃), R₂= N(COCH₃)CH₂C₆H₅ (VIII).

Расчёты констант липофильности (log P _рассч1, 2, 3, 4) выполняли с помощью четырёх уравнений. Полученные результаты с применением расчётных методов PM3 и AM1 приведены в таблице 3. Сопоставляя значения констант липофильности, представленные в таблице 3, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных (log P_эксп) и расчётных величин (log P _рассч1, 2, 3, 4).

Таблица 3

Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты

Для проведения сравнительной оценки экспериментальных (log P_эксп) и расчётных величин (log P _рассч1, 2, 3, 4) вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза для уравнений 1 - 4 : S₁ = 0,30, S₂ = 0,14, S₃ = 0,91 и S₄ = 0,33. Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнения №2 и квантово-химических параметров, рассчитанных методом PM3, приводит к более высоким результатам расчёта log P (S₂ = 0,14), в сравнении с методом АМ1 (S₃ = 0,91 и S₄ = 0,33).

Таким образом, на основании результатов отбора расчётных квантово-химических дескрипторов получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе 1-октанол-вода и будут использованы в дальнейших исследованиях для прогнозирования log P вновь синтезированных соединений.

Рецензенты:

• Михалев А. И., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития, г. Пермь.
• Панцуркин В. И., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития, г. Пермь.

Библиографическая ссылка