Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Елохина Е.В. 1 Скальский С.В. 1 Костенко М.Б. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Фармакогенетические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства, в том числе ингибиторы протонной помпы. Рассмотрен персонализированный подход к выбору антисекреторной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с H. pylori, в зависимости от генетической вариабельности генов, регулирующих лекарственный метаболизм. При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 было выявлено, что 71,43±2,64% пациентов язвенной болезнью имеют генотип быстрых, 18,37±2,6% - промежуточных, 10,2±1,77% - медленных метаболизаторов. На основании полученных результатов построены экономические модели фармакотерапии с учетом особенностей фармакогенетического профиля и прямых затрат на лечение. Модель, в которой на начальном этапе лечения назначена двойная доза омепразола или лансопразола, несмотря на большую стоимость, предполагает более высокую эффективность лечения.

Статья в формате PDF

221 KB

персонализированная терапия

фармакогенетика

язвенная болезнь

1. Дехнич Н. Н. Антибиотикорезистентность H. pylori: результаты микробиологического регионального исследования / Дехнич Н. Н., Костякова Е. А., и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2011. – Т. 21. – № 2. – С. 37– 42.

2. Исаков В. А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клинич. фармакология и терапия. – 2003. – № 1. – С. 32–38.

3. Кудрявцева Л. В. Динамика резистентности штаммов к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России в 1996–2001 гг. // Педиатрия. – 2002. – № 2, приложение. – С. 63– 64.

4. Саблин О. А. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину / Саблин О. А., Ильчишина Т. А. // Гастроэнтерология: прил. к журн. «Consilium-medicum». – 2009. – № 2. – С. 4–8. Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/gastro/article/19077/, свободный (дата обращения: 17.09.2012).

5. Adachi K. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole / Adachi K., Katsube T., Kawamura A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – 14 (10). – P. 1259. – 1266.

6. Chang M. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole — suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 / Chang M., Tybring G., Dahl M. et al. // Br. J.Clin. Pharmacol. – 1995. – 39 (5). – P. 511–518.

7. Cheng H. C. Levofloxacin-containing triple therapy to eradicate the persistent H. pylori after a failed conventional triple therapy / Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. et al. // Helicobacter. – 2007; 12: 359–363.

8. Hojo M. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection / Hojo M., Miwa H., Nagahara A. et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 2001; 36: 690 – 700.

9. Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump ingibitors in Helicobacter pylori eradication therapy // Gut. – 2004. – 53 (Suppl. VI). – P. A123.

10. Wedlund P. J. The CYP2C19 enzyme polymorphism. Pharmacology 2000; 61: 174–83.

Введение

Фармакогенетические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [2]. В одних случаях это приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых ЛС и проявлению их токсического действия, в других – к низкой концентрации и недостаточным терапевтическим эффектам. Стандартные схемы эрадикационной терапии больных язвенной болезнью (ЯБ) не приводят гарантированно во всех случаях к полному уничтожению бактерий. В различных этносах эффективность эрадикации H.pylori (НР) варьирует от 30 до 90 % [4]. Одна из возможных причин – неэффективность антисекреторных средств. Индивидуальная терапевтическая эффективность стандартных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) варьирует в широких пределах (желудочная секреция снижается на 40–100 %). Известно, что биотрансформация ИПП происходит под воздействием системы цитохромов Р450, главным образом, – изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, а полиморфизм гена, кодирующего активность CYP2C19, выраженно влияет на фармакокинетику омепразола и ланзопразола [5]. Этот полиморфизм даже при использовании стандартных доз определяет недостаточное снижение кислотопродукции как у  здоровых добровольцев, так и у больных ЯБ гомозигот по обеим аллелям CYP2C19 («дикий тип») с быстрым метаболизмом ИПП [6]. Кроме более выраженного антисекреторного эффекта ИПП у медленных метаболизаторов выше и частота эрадикации НР при проведении двойной и тройной антихеликобактерной терапии (для достижения 100 % эрадикации при тройной терапии у них доза ИПП может быть в 4 раза ниже, чем у гомозигот) [9]. Проведение фармакогенетического анализа перед назначением ИПП может быть затратно-эффективной процедурой. Генотипирование CYP2C19 может сохранить примерно $5000 на каждые 100 протестированных пациентов [10].

Цель: индивидуализация выбора антисекреторной терапии больных ЯБ, ассоциированной с H. pylori, в зависимости от генотипа лекарственного метаболизма с учетом экономической эффективности.

Материалы и методы:

В исследование были включены 294 пациента с ЯБ, проходивших стационарное лечение в гастрохирургическом и гастротерапевтическом отделениях многопрофильного учреждения города Омска. Средний возраст включенных в исследование – 51,84±0,65 лет. Из них 198 – мужчин (67,35 %), 96 – женщин (32,65 %). У всех больных проводилось выявление полиморфизма гена CYP2C19. Использованные методы: молекулярно-генетический и статистический с использованием пакета STATISTICA-6.

Результаты и их обсуждение:

В обследованной популяции мутаций гена CYP2C19 по аллелю CYP2C19*3 не выявлено. Вероятным объяснением может служить относительно небольшая выборка пациентов.  При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 было выявлено, что 71,43±2,64 % пациентов имели генотип быстрых, 18,37±2,6 % – промежуточных, 10,2±1,77 % – медленных метаболизаторов.

На основании полученных результатов были построены модели фармакотерапии с учетом фармакогенетического профиля и посчитаны прямые затраты на лечение. Средняя стоимость ФЭГДС с верификацией НР  (быстрый уреазный тест) в клиниках города Омска в 2012 году составила 1000 рублей. Ориентировочная стоимость анализа гена CYP2C19 – 650 рублей.

Проанализируем прямые затраты на реализацию 4-х моделей терапии больных ЯБ, ассоциированной НР (табл. 1). При этом отдаем себе отчет в том, что результаты анализа могут быть эффективными лишь при абсолютной комплаентности пациентов.

Таблица 1. Прямые затраты на фармакотерапию в ходе реализации стандарта лечения ЯБ*

* – средняя стоимость 1 дозы рассчитывалась, исходя из стоимости препарата в аптеках города Омска по состоянию на 17.09.2012 года, http://www.omdrug.ru/information/drugs.php

В связи с достаточно низким уровнем резистентности НР к кларитромицину в России определение чувствительности к нему в расчетах мы учитывать не будем [1]. Резистентность НР к амоксициллину не развивается или же встречается очень редко [3].

Согласно модели № 1 лечение всех пациентов осуществляется согласно стандартам эрадикационной терапии (схема 1). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам предполагается выполнение ФЭГДС с верификацией НР. Терапия I линии назначается на 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В случае неэффективности назначается эрадикационная терапия II  линии.

Схема 1. Стандартная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР.

Согласно результатам проведенного фармакоэпидемиологического исследования  эффективность терапии I линии у больных ЯБ, ассоциированной с НР на территории Омской области составляет 78 %, т.е. в каждом четвертом случае будет необходима терапия II линии.

Даже при реализации терапии II линии средний показатель эрадикации составил 76 % (60–100 %) [8]. Кроме того, к недостаткам данной модели можно отнести тот факт, что при реализации терапии II линии пациенту необходимо ежедневно, до 4-х раз в сутки,  принимать большое число таблеток и капсул (до 18 в сутки) с высокой вероятностью развития нежелательных явлений. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составит 3926,5 руб., лансопразола – 4841,8 руб., эзомепразола – 9173,48 руб., рабепразола – 9844,52 руб.

Модель № 2 предполагает исходно следование стандарту эрадикационной терапии (схема 2). До начала и после проведения эрадикации выполняется ФЭГДС с верификацией НР. Продолжительность терапии I линии 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В случае неэффективности назначается эрадикационная терапия II линии. В качестве альтернативной нами была рассмотрена тройная терапия с левофлоксацином: ИПП в двойной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут.) и левофлоксацином (1000 мг/сут.). В качестве эрадикационной терапии II линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [7]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. Согласно результатам фармакогенетического исследования 89,8 % пациентов ЯБ на территории Омской области являются быстрыми или промежуточными метаболизаторами, в связи с чем, в схемах терапии II линии дозы омепразола и лансопразола увеличиваем в 2 раза,  рабепразола и эзомепразола оставляем без изменений. По окончании курса терапии II линии пациентам вновь проводим ФЭГДС с верификацией НР. В случае неудовлетворительного результата определяем чувствительность НР.

Схема 2. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 2)

С учетом повторного курса терапии стандартными препаратами II линии 22 % пациентов (в связи с неэффективностью терапии I линии) средняя стоимость 1 случая эффективной терапии (тетрациклин, метронидазол, висмута трикалия дицитрат) на основе двойных доз омепразола и лансопразола составляет 3978,14 руб. и 5058,49 руб.; стандартных доз эзомепразола и рабепразола  – 9173,48 руб. и 9844,58 руб. соответственно. При назначении альтернативной схемы (амоксициллин, левофлоксацин) стоимость возрастет и составит для схем на основе омепразола – 4153,96 руб., лансопразола – 5234,31 руб., эзомепразола – 9349,3 руб., рабепразола – 10020,4 руб.

В модели № 3 лечение всех пациентов осуществляется согласно стандартам эрадикационной терапии (схема 3). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам предполагается выполнение ФЭГДС с верификацией НР. Назначается терапия I линии на 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. Учитывая результаты фармакогенетического исследования пациентов ЯБ на территории Омской области, на старте назначаются двойные дозы омепразола и лансопразола, дозы эзомепразола и рабепразола – стандартные. В случае неэффективности терапии I линии – определение чувствительности НР.

Схема 3. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 3)

Эффективность такой терапии – 95–98 %. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составляет 3736,64 руб., лансопразола – 5237,12 руб., эзомепразола – 7802,72 руб., рабепразола – 8352,8 руб.

Лечение всех пациентов согласно модели № 4 осуществляется в соответствии со стандартами эрадикационной терапии (схема 4). До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам выполняется ФЭГДС с верификацией НР и генотипирование с определением полиморфизма гена CYP2C19. Согласно результатам генотипирования пациентам с быстрым и промежуточным метаболизмом ИПП назначаются двойные дозы омепразола и лансопразола, дозы эзомепразола и рабепразола – стандартные; медленным метаболизаторам – все ИПП в стандартных дозировках. В случае неэффективности терапии I линии – определение чувствительности НР.

Схема 4. Модифицированная фармакотерапия больных ЯБ, ассоциированной с НР (модель № 4)

Эффективность терапии согласно такой модели лечения  – 95–98 %. Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии на основе омепразола составляет 4363,17 руб., лансопразола – 5788,62 руб., эзомепразола – 8452,67 руб., рабепразола – 9002,8 руб.

Результаты фармакоэкономических расчетов представлены в сводной таблице (табл. 2).

Таблица № 2. Сводные результаты фармакоэкономических расчетов представленных моделей

Выводы

Представленные модели предлагают наиболее вероятные схемы терапии больных ЯБ, ассоциированной с НР. Чаще на практике реализуется модель № 1. Но, согласно статистическим данным, 5 человек из 100, несмотря на выполнение всех рекомендаций и  финансовые затраты, не получат эффективного лечения. Так как уровень резистентности НР к антибактериальным препаратам первой линии в РФ достаточно низок, наиболее вероятная причина неэффективности – особенности метаболизма ИПП (омепразол, лансопразол). Соответственно модель № 2, несмотря на большую стоимость, предполагает более высокую эффективность лечения. В реальной практике модель № 3 реализуется редко, но она является самой экономически выгодной. Тем более, что пациенты получат лишь один курс эрадикационной терапии, что, безусловно, повысит комплаентность, а также снизит риски побочных эффектов.  Из всех представленных вариантов тактики ведения пациентов модель № 4 менее экономически выгодна. Реально в клинике не применяется, но, учитывая персонифицированный подход к пациенту согласно результатам генотипирования СYP2C19, перспективы у данной модели есть. Полученные результаты генотипирования помогут не только индивидуально подобрать схему фармакотерапии для каждого пациента, но и станут вкладом в генетический паспорт пациента и позволят индивидуализировать подход к назначению препаратов из других фармакологических групп.

Рецензенты:

Ливзан Мария Анатольевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск

Пеньевская Наталья Александровна,  д.м.н., зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск.

Библиографическая ссылка