Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ N. GONORRHOEAE К ß-ЛАКТАМНЫМ АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ, ВКЛЮЧАЯ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Герасимова Н.А. 1 Евстигнеева Н.П. 1 Зильберберг Н.В. 1
1 ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»
Проведен анализ данных научной литературы о взаимосвязи мутаций: однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах PenA, PonA, PenB, MTRR, PilQ, blaТЕМ-1, FtsX, а также мозаичной структуры гена PenA с развитием устойчивости N. gonorrhoeae к ß-лактамным антимикробным препаратам, в том числе современным действующим препаратам первой линии антимикробной монотерапии - цефалоспоринам широкого спектра действия. Применение молекулярно-генетических методов детекции мутаций резистентности имеет важное значение для усиления классического наблюдения за антимикробной резистентностью (АМР), особенно при низкой доступности культуральных методов. Изучение значимых генетических детерминант N. gonorrhoeae, с доказанным влиянием на развитие резистентности, важно для мониторинга резистентности в популяции клинических штаммов N. gonorrhoeae к цефалоспоринам широкого спектра действия.
n. gonorrhoeae
генетические детерминанты резистентности
цефалоспорины широкого спектра действия
1. Кожушная О.С., Васильева Е.Л., Фриго Н.В., Соломка В.С. Механизмы формирования устойчивости Neisseria gonorrhoeae к цефалоспоринам // Вестн. дерматол. - 2012. - № 5. - С. 44-51.
2. Лесная И.Н., Соломка В.С., Фриго Н.В., Кубанов А.А., Полевщикова С.А., Сидоренко С.В. Выбор препаратов для лечения гонококковой инфекции на основании результатов мониторинга антибиотикорезистентности N. Gonorrhoeae // Вестн. дерматол. - 2010. - № 5. - С. 65-73.
3. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных гонококковой инфекцией // Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - 2015. – С. 19.
4. Allen V.G., Farrell D.J., Rebbapragada A., Tan J., Tijet N., Perusini S.J., Towns L., Lo S., Low D.E., Melano R.G. Molecular Analysis of Antimicrobial Resistance Mechanisms in Neisseria gonorrhoeae Isolates from Ontario, Canada // Antimicrob. Agents Chemother. – 2011. - V. 55, № 2. – Р. 703–712.
5. Ameyama S., Onodera S., Takahata M., Minami S., Maki N., Endo K., Goto H., Suzuki H., Oishi Y. Mosaic-like structure of penicillin-binding protein 2 gene (penA) in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - V. 46, № 12. – Р. 3744–3749.
6. Barbour A.G. Properties of penicillin-binding proteins in Neisseria gonorrhoeae.// Antimicrob Agents Chemother. – 1981. - V. 19, № 2. – Р. 316–322.
7. Bignell C., Unemo M., European STI Guidelines Editorial Board. 2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults // International Journal of STD & AIDS. – 2013. - V. 24, № 2. - P. 85-92.
8. Cámara J., Serra J., Ayats J., Bastida T., Carnicer-Pont D., Andreu A., Ardanuy C. Molecular characterization of two high-level ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae isolates detected in Catalonia, Spain // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - V. 67, № 8. - Р. 1858–1860.
9. Chen S-C., Yin Y-P., Dai X-Q., Unemo M., Chen X-S. First nationwide study regarding ceftriaxone resistance and molecular epidemiology of Neisseria gonorrhoeae in China // J. Antimicrob. Chemother. – 2016. - V. 71, № 1. – P. 92-99.
10. Folster J.P., JohnsonP.J., JacksonL., Dhulipali.V., Dyer D.W., Shafer W.M. MtrR modulates rpoH expression and levels of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae // J. Bacteriol. - 2009. - V. 191, № 1. - Р. 287–297.
11. Furuya R., Onoye Y., Kanayama A., Saika T., Iyoda T., Tatewaki M., Matsuzaki K., Kobayashi I., Tanaka M. Antimicrobial resistance in clinical isolates of Neisseria subflava from the oral cavities of a Japanese population // J. Infect. Chemother. - 2007. – V. 13, № 5. - Р. 302–304.
12. Goire N., Lahra M.M., Chen M., Donovan B., Fairley C.K., Guy R., Kaldor J., Regan D., Ward J., Nissen M.D., Sloots T.P., Whiley D.M. Molecular approaches to enhance surveillance of gonococcal antimicrobial resistance // Nat. Rev. Microbiol. – 2014. - V. 12, № 3. – Р. 223-229.
13. Goire N., Ohnishi M., Limnios A.E., Lahra M.M., Lambert S.B., Nimmo G.R., Nissen M.D., Sloots T.P., Whiley D.M. Enhanced gonococcal antimicrobial surveillance in the era of ceftriaxone resistance: a real-time PCR assay for direct detection of the Neisseria gonorrhoeae H041 strain // Oxford Journals Medicine & Health. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - V. 67, № 4. - P. 902-905.
14. Gonga Z., Laia W., Liub M., Huac Z., Sund Y., Xua Q., Xiaa Y., Zhaoa Y., Xie X. Novel Genes Related to Ceftriaxone Resistance Found among Ceftriaxone-Resistant Neisseria gonorrhoeae Strains // Antimicrob. Agents Chemother. – 2016. - V. 60, № 4. – Р. 2043-2051.
15. Graham R.M.A., Doyle C.J., Jennison A.V. Epidemiological typing of Neisseria gonorrhoeaeand detection of markers associated with antimicrobial resistance directly from urine samples using next generation sequencing // Sex. Transm. Infect. – 2016. - URL: http://sti.bmj.com/content/early/2016/03/11/sextrans-2015-052422.abstract (дата обращения: 25.03.2016).
16. Helm R.A., Barnhart M.M., Seifert H.S. РilQ missense mutations have diverse effects on PilQ multimer formation, piliation, and pilus function in Neisseria gonorrhoeae // J. Bacteriol. - 2007. - V. 189, № 8. – Р. 3198–3207.
17. Hemarajataa P., Yanga S., Sogeb O.O., Humphriesa R.M., Klausnerc J.D. Performance and Verification of a Real-Time PCR Assay Targeting the gyrA Gene for Prediction of Ciprofloxacin Resistance in Neisseria gonorrhoeae // J. Clin. Microbiol. – 2016. - V. 54, № 3. - Р. 805-808.
18. Ito M., Deguchi T., Mizutani K.S., Yasuda M., Yokoi S., Ito S., Takahashi Y., Ishihara S., Kawamura Y., Ezaki T. Emergence and spread of Neisseria gonorrhoeae clinical isolates harboring mosaic-like structure of penicillin-binding protein 2 in central Japan // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - V. 49, № 1. - Р. 137–143.
19. Lee S.G., Lee H., Jeong S.H., Yong D., Chung G.T., Lee Y.S., Chong Y., Lee K. Various penA mutations together with mtrR, porB and ponA mutations in Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime or ceftriaxone // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - V. 65, № 4. – Р. 669–675.
20. Lindberg R., Fredlund H., Nicholas R., Unemo M. Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone: association with genetic polymorphisms in penA, mtrR, porB1b, and ponA // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - V. 51, № 6. – Р. 2117–2122.
21. Muhammad I., Golparian D., Dillon J.A., Johansson A., Ohnishi M., Sethi S., Chen S.C., Nakayama S., Sundqvist M., Bala M., Unemo M. Characterisation of blaTEM genes and types of β-lactamase plasmids in Neisseria gonorrhoeae - the prevalent and conserved blaTEM-135 has not recently evolved and existed in the Toronto plasmid from the origin // BMC Infect Dis. – 2014. – V. 22, № 14. – Р. 454.
22. Ohneck E.A., Zalucki Y.M., Johnson P.J., Dhulipala V., Golparian D., Unemo M., Jerse A.E., Shafer W.M. A novel mechanism of high-level, broad-spectrum antibiotic resistance caused by a single base pair change in Neisseria gonorrhoeae // mBio. - 2011. - V. 2, № 5. - URL: http://mbio.asm.org/content/2/5/e00187-11.full (дата обращения: 27.03.2016).
23. Ohnishi М., Ono Е., Shimuta К., Watanabe Н., Okamura N. Identification of TEM-135 β-Lactamase in Penicillinase-Producing Neisseria gonorrhoeae Strains in Japan // Antimicrob. Agents. Chemother. – 2010. - V. 54, № 7. – Р. 3021–3023.
24. Ohnishi M., Golparian D., Shimuta K., Saika T., Hoshina S., Iwasaku K., Nakayama S., Kitawaki J., Unemo M. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhea? Detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone // Antimicrob. Agents Chemother. - 2011. - V. 55, № 7. - Р. 3538–3545.
25. Olesky M., Hobbs M., Nicholas R.A. Identification and analysis of amino acid mutations in porin IB that mediate intermediate-level resistance to penicillin and tetracycline in Neisseria gonorrhoeae // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - V. 46, № 9. – Р. 2811–2820.
26. Olesky M., Zhao S., Rosenberg R.L., Nicholas R.A. Porin-mediated antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: ion, solute and antibiotic permeation through PIB proteins with penB mutations // J. Bacteriol. - 2006. - V. 188, № 7. - Р. 2300–2308.
27. Opal S.M., Medeiros A.A. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Mandell G.L., Bennett J.E. and Dolin R., eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. - 6th ed. Philadelphia, PA; Elsievier Churchill, Livingstone Inc. – 2005. - V. 1. - P. 253-270.
28. Osaka K., TakakuraT., Narukawa K., Takahata M., Endo K., Kiyota H., Onodera S. Analysis of amino acid sequences of penicillin-binding protein 2 in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone // J. Infect. Chemother. - 2008. - V.14. – Р. 195–203.
29. Paterson D.L., Ko W.C., Von Gottberg A., Mohapatra S., Casellas J.M., Goossens H., et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial Infections // Ann. Intern. Med. – 2004. - V. 140, № 1. - P. 26–32.
30. Pitout J..D., Laupland K.B. Extended-spectrum ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern // Lancet. Infect. Dis. - 2008. - V. 8, № 3. - Р. 159–66.
31. Powell A.J., Tomberg J., Deacon A.M., Nicholas R.A., Davies C. Crystal structures of penicillin-binding protein 2 from penicillin-susceptible and -resistant strains of Neisseria gonorrhoeae reveal an unexpectedly subtle mechanism for antibiotic resistance // J. Biol. Chem.- 2009. - V. 284, № 2. - Р. 1202-1212.
32. Ropp P.A., Hu M., Olesky M., Nicholas R.A. Mutations in ponA, the gene encoding penicillin-binding protein 1, and a novel locus, penC, are required for high-level chromosomally mediated penicillin resistance in Neisseria gonorrhoeae // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - V. 46, № 3. - Р. 769–777.
33. Saika T., Nishiyama T., Kanayama A., Kobayashi I., Nakayama H., Tanaka M., Naito S. Comparison of Neisseria gonorrhoeae isolates from the genital tract and pharynx of two gonorrhea patients // J. Infect. Chemother. - 2001. – V. 7, № 3. - Р. 175–179.
34. Tapsall J.W., Ndowa F., Lewis D.A., Unemo M. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2009. - V. 7, № 7. - Р. 821–834.
35. Thakur S.D., Levett P. N., Horsman G.B., Dillon J.R. Molecular epidemiology of Neisseria gonorrhoeae isolates from Saskatchewan, Canada: utility of NG-MAST in predicting antimicrobial susceptibility regionally // Sex. Transm. Infect. – 2014. - V. 90, № 4. - Р. 297-302.
36. Tomberg J., Unemo M., Davies C., Nicholas R.A. Molecular and structural analysis of mosaic variants of penicillin-binding protein 2 conferring decreased susceptibility to expanded-spectrum cephalosporins in Neisseria gonorrhoeae: role of epistatic mutations // Biochemistry. -2010. - V. 49, № 37. – Р. 8062–8070.
37. Tomberg J., Unemo M., Ohnishi M., Davies C., Nicholas R.A. Identification of the amino acids conferring high-level resistance to expanded-spectrum cephalosporins in the penA gene from the Neisseria gonorrhoeae strain H041 // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - V. 57, № 7. – Р. 3029–3036.
38. Unemo M., on behalf of the European STI Guidelines Editorial Board. The «2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults» Recommends dual antimicrobial therapy. Eurosurveillance, 2012. - V. 17, № 47. - P. 22.
39. Unemo M. Current and future antimicrobial treatment of gonorrhoea – the rapidly evolving Neisseria gonorrhoeae continues to challenge // BMC Infectious Diseases. – 2015. - V. 15. – Р. 364.
40. Unemo M., Dillon J.A. Review and international recommendation of methods for typing Neisseria gonorrhoeae isolates and their implications for improved knowledge of gonococcal epidemiology, treatment, and biology // Clin. Microbiol. Rev. - 2011. - V. 24, № 3. – Р. 447–458.
41. Unemo M., Golparian D., Nicholas R., Ohnishi M., Gallay A., Sednaoui P. High-level cefixime- and ceftriaxone-resistant N. gonorrhoeae in France: novelpen A mosaic allele in a successful international clone causes treatment failure // Antimicrob. Agents Chemother. – 2012. - V. 56, № 3. – Р. 1273–1280.
42. Unemo M., Ison C.A., Cole M., Spiteri G., van de Laar M., Khotenashvili L. Gonorrhoea and gonococcal antimicrobial resistance surveillance networks in the WHO European Region, including the independent countries of the former Soviet Union // Sex Transm Infect. - 2013. - V. 89, № 4. - P. 42-46.
43. Unemo M., Nicholas R.A. Emergence of multidrug-resistant, extensively drug-resistant and untreatable gonorrhea // Future Microbiol. - 2012. - V. 7, № 12. - Р. 1401–1422.
44. Unemo М. Olcén P., Fredlund H., Thulin S. Real-time PCR and subsequent pyrosequencing for screeing of pen A mosaic alleles and prediction of reduced susceptibility to expanded-spectrum cephalosрorins in Neisseria gonorrhoeae // Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica (APMIS). – 2008. - V. 116, № 11. - P. 1004-1008.
45. Unemo M., Shafer W.M. Antimicrobial Resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: Past, Evolution, and Future // Clin Microbiol Rev. – 2014. - V. 27, № 3. – Р. 587–613.
46. Unemo M., Shafer W.M. Future treatment of gonorrhoea - novel emerging drugs are essential and in progress? // Expert Opin Emerg Drugs. – 2015. - V. 20, № 3. – Р. 357–360.
47. Whiley D.M., Goire N., Lambert S.B., Ray S., Limnios E.A., Nissen M.D., Sloots T.P., Tapsall J.W. Reduced susceptibility to ceftriaxone in Neisseria gonorrhoeae is associated with mutations G542S, P551S and P551L in the gonococcal penicillin-binding protein 2 // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - V. 65, № 8. – Р. 1615–1618.
48. Whiley D.M., Goire N., Rahimi F., Lahra M.M., Limnios A.E., Nissen M.D., Sloots T.P. Real-time PCR genotyping of Neisseria gonorrhoeae isolates using 14 informative single nucleotide polymorphisms on gonococcal housekeeping genes // J Antimicrob Chemother. – 2013. - V. 68, № 2. – Р. 322-3288.
49. World Health Organization. Global Incidence and Prevalence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections - 2008. – Geneva : World Health Organization, 2012.
50. Zhao S., Duncan M., Tomberg J., Davies C., Unemo M., Nicholas R.A. Genetics of chromosomally mediated intermediate resistance to ceftriaxone and cefixime in Neisseria gonorrhoeae // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - V. 53, № 9. - Р. 3744–3751.

Гонококковая инфекция является проблемой общественного здравоохранения в глобальном масштабе в связи с широким распространением [49], патогенным влиянием, частым субклиническим течением, развившейся устойчивостью ко всем антимикробным препаратам (АМП), рекомендованным ранее для эмпирической монотерапии первой линии, включая цефалоспорины широкого спектра действия (ESCs, extended-spectrum cephalosporins) [3; 4; 34; 39; 42]. Основными средствами управления гонококковой инфекцией на сегодняшний день остаются эффективная диагностика, лечение и профилактика. Обновленные современные европейские рекомендации по диагностике и лечению гонококковой инфекции у взрослых (2012) [38], подготовленные по поручению Европейского отделения Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI-Europe), Европейской академии дерматологии и венерологии (EADV); Европейского форума дерматологии (EDF); Союза европейских медицинских специалистов (UEMS); Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (ECDC) и Европейского бюро ВОЗ (WHO-Europe), содержат расширенные показания для обследования на N. gonorrhoeae, рекомендации антибактериальной терапии неосложненной инфекции с неизвестной чувствительностью двумя АМП (цефтриаксон 500 мг и азитромицин 2 г). Важны определение и информирование о случаях неудач рекомендованной схемы лечения, идентификация и проверка резистентных штаммов N. gonorrhoeae, поскольку недолеченная инфекция имеет решающее значение в распространении цефалоспорин-резистентных и полирезистентных штаммов N. gonorrhoeae. Для эффективного выявления и контроля излеченности, в том числе резистентных штаммов N. gonorrhoeae, необходима оптимизация диагностики. В настоящее время все шире применяются возможности молекулярно-биологических методов (широкий спектр клинического материала, некультивируемые образцы (моча), высокая чувствительность, специфичность [3; 12; 13; 15; 17; 44; 48]. Важное значение для усиления наблюдения за антимикробной резистентностью гонококковой инфекции, особенно при низкой доступности определения фенотипических проявлений резистентности, имеют генотипирование, анализ детерминант антимикробной резистентности N. gonorrhoeae [6; 41]. Механизмы устойчивости гонококков к АМП полностью не изучены, но накоплены сведения о генетических мутациях, влияющих на повышение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и, как следствие, на устойчивость к АМП [1; 27; 35; 45; 48].

Пенициллины и цефалоспорины (β-лактамные АМП) ингибируют образование сшивок пептидогликана в клеточной стенке бактерий путем связывания β-лактамного кольца с пенициллин-связывающим белком - ферментом транспептидазой или PBP (Penicillin-binding proteins), что приводит к бактерицидной активности АМП [35]. В составе клеточной стенки N. gonorrhoeae выделены три основных пенициллин-связывающих белка: PBP1 (молекулярная масса - 87000), PBP2 (59000), PBP3 (44000). В формировании устойчивости N. gonorrhoeae к β-лактамным АМП в большей степени участвует PBP2 [3]. Значимость мутаций определяется близостью к активным сайтам фермента, влиянием на вторичную и третичную структуру при сохранении активности фермента и, как следствие, снижением сродства транспептидазы к АМП [40; 45-47]. Мутации в консервативных участках гена PenA уменьшают восприимчивость к пенициллину в 6-8 раз; наиболее значима – инсерция аспартата Asp345a. Мутации, расположенные на С-терминальном конце транспептидазы F504L, A510V(T), A516G, P551S(L) в различных комбинациях, осуществляют молекулярный механизм уменьшения скорости связывания АМП, препятствуют конформационным изменениям белка PBP2 [31; 45; 47]. Детерминанты резистентности N. gonorrhoeae к β-лактамным АМП представлены в таблице.

Детерминанты резистентности N. gonorrhoeae к β-лактамным антибиотикам 

Гены

Белок/ механизм

Влияние на МИК

Пенициллины

Цефалоспорины

Pen A Немозаичные аллели

PBP2 /снижение восприимчивости к АМП

Вставка Asp345 и

4-8 сопутствующие мутации карбоксильной области PBP2 увеличивают МИК в 6-8 раз

SNP A501V(T)

G542S, P551S(L)

увеличивают МИК

Pen A Мозаичные аллели

PBP2 /снижение восприимчивости к АМП

До 70 изменений аминокислот (АК)

увеличивают МИК

До70 изменений АК A311V, I312M, V316T(P), T483S, A501P(V), N512Y G545S

увеличивают МИК

PonA

РВР1/снижение восприимчивости пенициллина

SNP L421P/ увеличивает МИК в 3-4 раза

Большинство штаммов имеют мутацию L421P, на МИК не влияет

mtrR

Эффлюксный насос MtrCDE/ повышение оттока АМП из клетки

G45D

увеличивает МИК

Увеличивает МИК

PenB

 

 

PorB1b/

снижение притока АМП

 

SNP G120K(D)/A121D;

фенотип PenB проявляется только у штаммов с MTRR

SNP G120K(D)/A121D;

фенотип PenB проявляется только у штаммов с MTRR

PilQ

Порообразующий секретин/уменьшение притока АМП

SNP Е666К обнаружен только в лабораторных условиях

На МИК не влияет

FtsX

Мало изучен/ увеличение МИК АМП

Увеличивает МИК в 3-6 раз

Увеличивает МИК

blaТЕМ -1

blaТЕМ-135

плазмиды

Фермент β-лактамаза/ гидролиз β-лактамного кольца пенициллинов

Устойчивость

На МИК не влияет

Устойчивость к цефалоспоринам связана с мозаичными генами PenA, которые возникли в естественных условиях от синантропных видов Neisseria путем горизонтального переноса фрагментов или целых генов PenA [5; 11; 12; 18; 20; 28; 33; 35; 36; 43]. Мутации G545S, I312M, V316T в белке PBP2 ограниченно влияют на МИК цефалоспоринов, но повышают устойчивость при наличии дополнительных мутаций в мозаике PenА аллели, используя механизм эпистаза, подавления других неаллельных генов [36; 43]. Для штаммов N. gonorrhoeae с широкой лекарственной устойчивостью подтверждено влияние мутаций A311V, V316P, T483S в PBP2 [37]; а также мутации A501P [8; 41].

РonA1 аллель, которая кодирует мутацию Leu421Pro в белке PBP1, снижает скорость связывания пенициллина в 3-4 раза по сравнению с диким типом РonA [32]. Универсальной детерминантой устойчивости к АМП являются мутации в гене mtrR (multiple transferrable resistance Regulator), приводящие к избыточной экспрессии системы эффлюкса, увеличению экспорта из клетки АМП [10; 22; 24; 41; 43; 50]. Вся система оттока работает только в сочетании со снижением проницаемости канала PorB1b наружной мембраны [19; 24; 25; 28; 43; 50]. Мутация E666K в гене PilQ в сочетании с изменениями в генах PenА, mtrR, и РenB повышает устойчивость к пенициллину [16]. Неизвестная детерминанта фактор Х (ftsX) может увеличивать МИК пенициллина в 3-6 раз [24; 36; 43] и влиять на МИК цефалоспоринов [50]. Штаммы N. gonorrhoeae, обладающие высоким уровнем устойчивости к пенициллину, содержат плазмиды с геном blaТЕМ-1, который кодирует фермент β-лактамазу, переводя АМП в неактивное состояние [21]. Опасность появления β-лактамаз широкого спектра действия, учитывая скорость распространения плазмидных детерминант устойчивости, ограничивается относительной консервативностью генетического материала плазмид. Однако всего один однонуклеотидный полиморфизм может привести к способности ферментов гидролизовать цефалоспорины, как, например, SNP в аллели гена blaТЕМ-135, дополнительно увеличивает МИК ампициллина [21; 23]. Для грамотрицательных бактерий описаны более 170 разновидностей β-лактамаз широкого спектра действия [29; 31; 32]. У штаммов, развивших в лабораторных условиях устойчивость к цефтриаксону, была зафиксирована перекрестная резистентность к пенициллину и цефуроксиму; выявлена повышенная скорость метаболизма (оттока) за счет избыточной экспрессии генов, кодирующих АВС-транспортеры FarB, Tfq, Hfq и ExbB, снижение импорта веществ за счет подавления генов pilM, pilN и pilQ, а также дефекты приспособленности - медленный рост колоний [14].

Изучение значимых генетических детерминант N. gonorrhoeae, с доказанным влиянием на развитие резистентности, и поиск новых мутаций важны как для научных исследований, так для эпидемиологического надзора и мониторинга резистентности в популяции клинических штаммов N. gonorrhoeae к АМП [2; 15; 45]. 


Библиографическая ссылка

Герасимова Н.А., Евстигнеева Н.П., Зильберберг Н.В. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ N. GONORRHOEAE К ß-ЛАКТАМНЫМ АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ, ВКЛЮЧАЯ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24530 (дата обращения: 03.08.2021).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074