Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

ОЦЕНКА ЦИРКАДНОГО РИТМА ПРОДУКЦИИ КОРТИЗОЛА ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У МУЖЧИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

Кузнецова Е.А. 1 Адамчик А.С. 1
1 ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Висцеральное ожирение часто сопровождается нарушением выработки и метаболизма кортизола с развитием функционального гиперкортицизма. Поскольку висцеральное ожирение и связанный с ним метаболический синдром (МС) развиваются у мужчин, в отличие от женщин, в более молодом возрасте и при более низком индексе массы тела (ИМТ), определение уровня кортизола немаловажно в комплексном обследовании мужчин молодого и среднего возраста, страдающих ожирением. Оценка суточной вариабельности кортизола слюны может улучшить диагностику гормональных нарушений. В данном исследовании путем сравнительного и корреляционного анализа оценивался циркадный ритм продукции кортизола у мужчин молодого и среднего возраста и проводился поиск взаимосвязей между концентрацией кортизола в порциях утренней и вечерней слюны и изменениями антропометрических, гемоди¬намических и метаболических показателей. Обследованы 35 пациентов с МС, 16 – с избыточной массой тела и ожирением без МС и 19 – с нормальной массой тела. Несмотря на отсутствие нарушений суточного ритма продукции кортизола, уровень последнего был достоверно увеличен в порции вечерней слюны у пациентов с ожирением и МС. МС ассоциировался не только с повышением концентрации свободного слюнного кортизола в вечерние часы, но и с более низким его уровнем в порции слюны, собранной утром, что согласуется с данными других исследований.
абдоминальное ожирение у мужчин
инсулинорезистентность
метаболический синдром
циркадный ритм продукции кортизола
свободный кортизол в слюне
1. Гончаров Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизмы действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова. – М. : Адамантъ, 2002. – 180 с.
2. Дзеранова Л.К. и др. Гиперкортицизм и метаболический синдром: сложности дифференциальной диагностики и лечения // Ожирение и метаболизм. – 2012. – Т. 9. – №. 2. – С. 57-61.
3. Когай М.А., Пинхасов Б.Б., Селятицкая В.Г. Особенности метаболического синдрома у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2008. – №. 2. – С. 22-23.
4. Alberti K. et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. – 2009. – Т. 120. – №. 16. – С. 1640-1645.
5. Ceccato F. et al. Age and the metabolic syndrome affect salivary cortisol rhythm: data from a community sample // Hormones (Athens, Greece). – 2015. – Т. 14. – №. 3. – С. 392-398.
6. DeSantis A.S. et al. Associations of salivary cortisol levels with metabolic syndrome and its components: the multi-ethnic study of atherosclerosis // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2011. – Т. 96. – №. 11. – С. 3483-3492.
7. Jang Y.M. et al. The association between midnight salivary cortisol and metabolic syndrome in Korean adults // Diabetes & metabolism journal. – 2012. – Т. 36. – №. 3. – С. 245-250.
8. Pasquali R. et al. The Hypothalamic‐Pituitary‐Adrenal Axis Activity in Obesity and the Metabolic Syndrome / R. Pasquali, V. Vicennati, M. Cacciari // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – Т. 1083. – №. 1. – С. 111-128.
9. Testosterone calculator. – URL: http://www.issam.ch/freetesto.htm.
10. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 1999. – Т. 84. – №. 10. – С. 3666-3672.
11. Weigensberg M.J., Toledo-Corral C.M., Goran M.I. Association between the metabolic syndrome and serum cortisol in overweight Latino youth // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2008. – Т. 93. – №. 4. – С. 1372-1378.

Общеизвестно, что ожирение и МС сопровождаются эндокринными нарушениями, в частности изменениями в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и формированием функционального гиперкортицизма. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что концентрация циркулирующего кортизола у пациентов с МС выше в сравнении со здоровыми. Повышение концентрации кортизола ассоциировано с гипертриглицеридемией в сочетании с низким уровнем ЛПВП, с повышенным уровнем систолического и диастолического артериального давления, увеличением гликемии натощак и резистентности к инсулину [11]. Доказательством роли гиперкортицизма в развитии и поддержании инсулинорезистентности служит сходство пациентов с МС и синдромом Иценко-Кушинга [2], но, в отличие от последнего, при МС гиперкортицизм более «мягкий». Даже при нормальном диапазоне значений концентрации кортизола при МС имеется повышение периферической активности кортизола и дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [8].

Несмотря на доказанную взаимосвязь МС и отдельных его компонентов с гиперкортизолемией, связь абдоминального ожирения и гиперкортицизма остается предметом дискуссий. Так, некоторые исследователи сообщают об отсутствии корреляции между уровнем кортизола и окружностью талии [11].

До 94% кортизола циркулирует в связанной форме (до 90% с транскортином и небольшая часть – с альбумином). Биологической активностью обладает только свободный кортизол. В настоящее время наиболее доступным, неинвазивным методом определения свободных форм стероидных гормонов, даже в очень низких концентрациях, является исследование слюны [1]. Благодаря простоте сбора материала оно также позволяет оценивать суточную динамику секреции кортизола, что может внести вклад в диагностику гормональных нарушений при МС.

Поскольку висцеральный тип ожирения, являющийся одним из ключевых звеньев МС, у мужчин, в отличие от женщин, может развиваться в более молодом возрасте и при более низком ИМТ [3], диагностика функционального гиперкортицизма становится актуальной в молодой и средней возрастных группах мужчин с признаками абдоминального ожирения.

Цель работы: улучшение качества диагностики функционального гиперкортицизма при МС у мужчин до 50 лет.

Для достижения цели проводился сравнительный анализ исследуемых показателей; изучались корреляционные связи между концентрацией общего и свободного кортизола слюны, изменениями антропометрических параметров, артериального давления, липидного и углеводного обмена, андрогенного статуса; исследовалась суточная динамика свободного кортизола слюны.

Материалы и методы

Обследованы 70 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст 35,3±9 года). МС диагностировался согласно рекомендациям Международной федерации диабета (в модификации 2009 года) [4]: окружность талии более 94 см, повышение триглицеридов до 1,7 ммоль/л и более, снижение холестерина ЛПВП до 1,03 ммоль/л и менее, повышенное артериальное давление (систолическое (САД) 130 и более мм рт.ст., диастолическое (ДАД) 85 и более мм рт.ст. или проведение антигипертензивной терапии), глюкоза плазмы натощак 5,6 ммоль/л и более. Для констатации МС необходимо наличие не менее 3 критериев.

Пациенты были разделены на три группы сравнения, паритетные по возрасту (p1-2=0.109, р1-3=1.000, р2-3=0.798):

• группа 1 (МС+), n=35 – мужчины с абдоминальным ожирением (ОТ>94 см) и сформировавшимся МС, ИМТ от 27,7 до 62 кг/м², средний возраст 37,7±9,1 года;

• группа 2 (МС-, ожирение+), n=16 – мужчины с абдоминальным ожирением, не отвечающие критериям МС, ИМТ от 27 до 38 кг/м², средний возраст 30,6±7,5 года;

• группа 3 (МС-, ожирение-), n=19 – здоровые мужчины-добровольцы, ОТ<94 см, ИМТ от 20,8 до 24,7 кг/м², средний возраст 34,9±8,7 года.

Антропометрическое исследование включало измерение массы тела, роста, ИМТ, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), отношения ОТ/ОБ.

Проводилось анкетирование больных с использованием опросника выраженности возрастных симптомов мужчины AMS (Aging Males Symptoms). Симптомы считались не выраженными при сумме баллов от 17 до 26, слабо выраженными – от 27 до 36, умеренно выраженными – от 37 до 49 и резко выраженными при результате 50 и более. Оценивалось также количество баллов соматического, психологического и сексуального подраздела анкеты.

Биохимическое исследование крови натощак включало определение концентрации глюкозы, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов (автоматический анализатор Hitachi 912 фирмы Roche, Франция).

В утренних образцах сыворотки определялось содержание кортизола, инсулина (ИРИ), общего тестостерона, сексстероид-связывающего глобулина (СССГ). Кортизол и общий тестостерон анализировались методом усиленной хемилюминесценции (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J) на автоматическом анализаторе Vitros Eci. ИРИ и СССГ определяли методом отсроченной во времени флюоресценции на анализаторе Autodelfia. Содержание свободного тестостерона в крови определяли математическим методом по формуле Vermeulen на основании концентрации общего тестостерона и СССГ [10], с помощью интернет-калькулятора [9].

Исследовалась концентрация свободного кортизола в слюне. Образцы слюны собирались дважды (утром в 9.00 и вечером в 22.00) в контейнеры SaliCaps (IBL-Гамбург) с помощью специальной полипропиленовой соломинки, не сорбирующей стероиды. Определение кортизола слюны проводилось люминесцентным LIA-методом (IBL-Гамбург, Германия). Регистрацию люминесцентного сигнала проводили на мультианализаторе Victor (Wallac, Финляндия).

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 Windows, StatSoft, Inc. Нормальность распределения оценивалась по критерию Хи-квадрат. Значимость различий исследовалась с помощью критерия Краскела-Уоллиса и медианного теста, при парных сравнениях использовались критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, различия считали достоверными при р<0,05. Связи между показателями определялись с использованием коэффициента корреляции Спирмена и статистики гамма для качественных показателей.

Для уточнения силы корреляций и поиска новых взаимосвязей корреляционный анализ проводился как в отдельных группах, так и при объединении 1-й и 2-й групп (все пациенты с абдоминальным ожирением и увеличением ИМТ, n=51), а также при объединении трех групп (n=70). Такое объединение представлялось возможным, т.к. исследуемые группы не имели половых и возрастных различий.

Результаты и обсуждение

В группе пациентов с МС, в сравнении с группой 2 и 3, определялись достоверно более высокие показатели ОТ/ОБ, САД, триглицеридов, глюкозы натощак, ИРИ, НОМА-IR в сочетании со статистически значимым снижением уровня общего тестостерона. Кортизол сыворотки крови и утренней слюны достоверно не отличались между всеми группами сравнения. Однако обращало на себя внимание значимое увеличение концентрации свободного кортизола вечерней слюны у пациентов с МС и ожирением (таблица).

 

Сравнительная характеристика исследуемых показателей в группах исследования

Параметры

Ме (25-75%)

Группа 1

(МС+)

Группа 2

(МС-, ожирение+)

Группа 3

(МС-, ожирение-)

Достовер-ность

ОТ

(см)

112

(106 – 124)

104

(99,5 – 110)

84

(78 – 88)

p1-2=0.119

р1-3=0.000

р2-3=0.001

ОТ/ОБ

1,05

(1,02 – 1,09)

0,99

(0,96 – 1,02)

0,89

(0,86 – 0,93)

p1-2=0.013

р1-3=0.000

р2-3=0.020

ИМТ

(кг/м2)

33

(30 – 39)

31

(29 – 33)

22,5

(21,6 – 23,7)

p1-2=0.568

р1-3=0.000

р2-3=0.000

САД

(мм.рт.ст.)

140

(130 – 150)

123

(120 – 130)

120

(110 – 125)

p1-2=0.000

р1-3=0.000

р2-3=0.833

ДАД

(мм.рт.ст.)

90

(85 – 100)

90

(80 – 90)

70

(70 – 77,5)

p1-2=0.132

р1-3=0.000

р2-3=0.008

Триглицериды (ммоль/л)

2,4

(2,0 – 4,4)

1,35

(1 – 2,2)

0,9

(0,6 – 1,4)

p1-2=0.002

р1-3=0.000

р2-3=0.259

ЛПВП

(ммоль/л)

0,79

(0,69 – 0,94)

0,99

(0,79 – 1,16)

1,4

(1 – 1,7)

p1-2=0.131

р1-3=0.000

р2-3=0.184

ЛПНП

(ммоль/л)

3,18

(2,7 – 3,62)

2,74

(2,32 – 2,9)

2,64

(2,0 – 2,8)

p1-2=0.145

р1-3=0.013

р2-3=1.000

Глюкоза

(ммоль/л)

5,2 (4,3 – 5,6)

3,85 (3,5 – 4,7)

4,4 (3,5 – 5)

p1-2=0.003

р1-3=0.016

р2-3=1.000

ИРИ

(Ед/л)

14,4

(10,0 – 22,1)

8,45 (5,4 – 11,65)

4,5 (2,6 – 8,0)

p1-2=0.011

р1-3=0.000

р2-3=0.415

НОМА-IR

2,78

(2,3 – 5,4)

1,39

(1,01 – 2,15)

0,86

(0,58 – 1,55)

p1-2=0.002

р1-3=0.000

р2-3=0.728

Тестостерон общ.

(нмоль/л)

9,8

(8,4 – 11,6)

12,9

(8,5 – 13,9)

17,8

(13,5 – 22,4)

p1-2=0.037

р1-3=0.000

р2-3=0.025

СССГ

(нмоль/л)

19,4

(11,8 – 28,9)

22,1

(15 – 29,9)

38,7

(28,9 – 50)

p1-2=1.000

р1-3=0.000

р2-3=0.012

Тестостерон своб. (пмоль/л)

214

(175 – 269)

247

(210 – 313)

347

(263 – 422)

p1-2=0.307

р1-3=0.000

р2-3=0.244

Кортизол

сывор. (нмоль/л)

331

(222 - 382)

327,5

(226,5 – 457,5)

318

(227 – 400)

p1-2=1.000

р1-3=1.000

р2-3=1.000

Кортизол слюны (9.00)(нмоль/л)

11,7

(7,5 – 15,3)

15,9

(7,6 – 19,5)

14,3

(9,5 – 17,1)

p1-2=0.610

р1-3=0.734

р2-3=1.000

Кортизол слюны (22.00) (нмоль/л)

2,4

(1,4 – 3,3)

2,4

(1,6 – 4,6)

1,1

(0,9 – 2,0)

p1-2=1.000

р1-3=0.015

р2-3=0.026

Рутинный анализ показал превышение референсной нормы слюнного вечернего кортизола у 12 (23.5%) мужчин с МС и ожирением (шесть пациентов в 1-й и шесть во 2-й группе). Кортизол утренней слюны превысил верхний референсный предел у одного пациента в 1-й группе и у трех пациентов во 2-й группе. Циркадный ритм продукции кортизола был сохранен во всех группах: р1 = 0,000; р2 = 0,001; р3 = 0,000 (рисунок).

Суточная динамика свободного кортизола слюны

Увеличение уровня кортизола в вечернее время при ожирении и МС, выявленное в нашей работе, напоминает нарушения выработки кортикостероидов при болезни Иценко-Кушинга (БИК) [1], но, в отличие от БИК, при МС не нарушается циркадный ритм продукции кортизола.

Схожие результаты отмечались в недавних исследованиях, проведенных Jang Y.M. et al. и Ceccato F. et al. [5; 7], где у обследованных пациентов с МС наблюдалось повышение уровня ночного кортизола в слюне без нарушения суточной секреции кортизола.

У пациентов с МС кортизол сыворотки достоверно положительно коррелировал с ОБ (r= 0.5, р<0.05) и в несколько меньшей степени с ОТ (r= 0.4, р<0.05), САД (r= 0.3, р<0.05), ДАД (r= 0.4, р<0.05), уровнем глюкозы (r= 0.4, р<0.05). В этой же группе слюнной кортизол (22.00) был значимо связан с триглицеридемией (r= 0.4, р<0.05).

У мужчин с ожирением без сформировавшегося МС сывороточный кортизол отрицательно взаимодействовал с ЛПВП (r= -0.5, р<0.05).

При объединении пациентов 1-й и 2-й групп выявлено увеличение сывороточного кортизола при повышении показателей ОБ (r= 0.4, р<0.05), ДАД (r= 0.3, р<0.05).

При объединении трех групп кортизол вечерней слюны умеренно положительно коррелировал с ИМТ, ОТ/ОБ, САД, ДАД, триглицеридемией (во всех случаях r= 0.3, р<0.05). А кортизол утренней слюны проявлял обратную корреляционную связь с теми же антропометрическими параметрами, САД и ДАД, уровнем триглицеридов (r= -0.3, р<0.05). Кортизол утренней слюны положительно коррелировал со свободным расчетным Т (r= 0.3, р<0.05). Статистически значимых взаимосвязей между кортизолом вечерней слюны и свободным расчетным тестостероном не выявлено, но общая тенденция сохранялась, т.к. корреляционная связь в данном случае была отрицательной (r= -0.2, р>0.05).

При этом с увеличением количества баллов анкеты AMS кортизол вечерней слюны повышался (r= 0.3, р<0.05), а кортизол утренней слюны, наоборот, понижался (r= -0.3, р<0.05). Причем вечерний кортизол в большей степени был связан с выраженностью соматических жалоб пациентов, анализируемых с помощью опросника AMS (r= 0.4, р<0.05).

Такое расхождение результатов находит подтверждение в других исследованиях. Так, в работе DeSantis A.S. et al. [6] у пациентов с МС определялось уменьшение площади под кривой секреции кортизола в течение дня.

Выводы:

1. При ожирении и МС у мужчин молодого и среднего возраста патологических изменений концентрации общего кортизола сыворотки и циркадного ритма продукции кортизола не выявлено.

2. Несмотря на отсутствие нарушения суточного ритма продукции кортизола, у мужчин с ожирением и МС наблюдается значимое увеличение концентрации кортизола вечерней слюны в сравнении с мужчинами, не страдающими ожирением.

3. Повышение продукции кортизола в вечернее время ассоциируется с нарушениями липидного обмена, повышением артериального давления, увеличением выраженности соматических жалоб пациентов, усилением клинических проявлений андрогенного дефицита.

4. Для уточнения характера гормональных изменений, возникающих при ожирении и МС у мужчин, в программу обследования рекомендуется включать исследование кортизола слюны с обязательным определением его в вечернее время.


Библиографическая ссылка

Кузнецова Е.А., Адамчик А.С. ОЦЕНКА ЦИРКАДНОГО РИТМА ПРОДУКЦИИ КОРТИЗОЛА ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У МУЖЧИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24695 (дата обращения: 25.07.2021).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074