Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

СЛУЧАЙ ДИАГНОСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ 16-ТИ МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ НОВЫМ ПРЕПАРАТОМ ВЕЛОГЛЮЦЕРАЗОЙ АЛЬФА ПАЦИЕНТКИ С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ В КРАСНОЯРСКЕ

Кузнецова Е.Ю. 1 Михалев М.А. 2 Соколова-Попова Т.А. 1 Кузнецова Е.П. 1
1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ
2 КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7»
В статье приводится случай диагностики, а также результат лечения в течение 16 месяцев новым ферментным препаратом велоглюцеразой (ВПРИВ) наследственного заболевания (болезни Гоше) в Красноярске. Представлены эпидемиология, классификация, клиническая картина, диагностика и лечение данного заболевания. Дана характеристика нового ферментного препарата Велоглюцеразы альфа. Приведен пример диагностики и ведения пациентки с болезнью Гоше 1-го типа в течение 16 месяцев. У больной в дебюте заболевания преобладали висцеральные поражения (гепатоспленомегалия), цитопения в анализах крови, отсутствие тяжёлых поражений костей. При ферментозаместительной терапии новым препаратом Велоглюцеразой альфа наблюдается удовлетворительная положительная динамика в виде уменьшения селезенки в 2 раза, улучшение лабораторных показателей (уменьшение тромбоцитопении и лейкопении). В настоящее время больная продолжает лечение Велоглюцеразой в той же дозе.
гепатоспленомегалия
результат лечения велоглюцеразой
β-глюкоцереброзидаза
болезнь Гоше
1. Гундобина О.С., Мовсесян Г.Б., Комарова Е.В. и др. Эффективность и безопасность применения Велоглюцеразы альфа у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа (по данным международных исследований) / О.С. Гундобина, Г.Б. Мовсесян, Е.В. Комарова // Педиатрическая фармакология. – 2014. – Т. 11. – № 6. – С. 44-47.
2. Лукина Е.А. Болезнь Гоше (Серия «Практические руководства») / Е.А. Лукина / Москва: Литература, 2012. – 54 с.
3. Редкие гематологические заболевания и синдромы / ред. М.А. Волковой. Москва: Практическая медицина. 2011. – 384 с.
4. Berger-Sieczkowski E, Lutz MI, Auff E, Kovacs GG. Gaucher cells are not associated with α-synuclein neuropathology in infants // E.Berger-Sieczkowski, NI.Lutz, E.Auff, GG.Kovacs / Clin Neuropathol. -2016. -May-Jun. -35(3):122. – pp.8.
5. Cormand B. et al. Genetic fine localization of the p-glucocerebrosidase (GBA) and prosaposin (PSAP) genes: implications for Gaucher disease Hum. Genet. – 1997. – 100. – pp.75-79.
6. Markuszewska-Kuczynska A., Klimkowska M. Atypical cytomorphology of Gaucher cells is frequently seen in bone marrow smears from untreated patients with Gaucher disease type 1 // A.Markuszewska-Kuczynska, M.Klimkowska. / Folia Histochem Cytobiol. – 2015. – 53(1):62. – pp.9.
7. Nagral A. Gaucher disease /A. Nagral //J. Clin Exp Hepatol. -2014. – Mar. -4(1). -p.37-50.
8. Niederau Claus. Gaucher Disease / Claus Niederau // 2nd edition – Bremen: UNI-MED. – 2009. – (UNI-MED SCIENCE). – 85p.
9. Regenboog M.., Bohte A.E. Et al. Imaging characteristics of focal splenic and hepatic lesions in type 1 Gaucher disease // M. Regenboog, AE.Bohte. / Blood Cells Mol Dis. -2016. –Sep. - 60. – pp.49-57.
10. 10. Westbroek W., Nguyen M., et al. A new glucocerebrosidase-deficient neuronal cell model provides a tool to probe pathophysiology and therapeutics for Gaucher disease //W. Westbroek, M. Nguyen // Dis Model Mech. – 2016. – Jul. 1. – 9(7):769. – pp 78.
11. Zhang Clarence K., Stein Philip B., Liu Jun, et al. Genome-wide association study of N370S homozygous Gaucher disease reveals the candidacy of CLN8 gene as a genetic modifier contributing to extreme phenotypic variation / Clarence K Zhang, Philip B Stein, Jun Liu // Am. J. Hematol. – 2012. –Apr. – 3;87(4):377. – pp. 83.

Болезнь Гоше́ (Глюкозилцерамидный липидоз) (БГ) –  наследственное заболевание, является самой распространённой из лизосомных болезней накопления. Код по МКБ 10: E75.2 – Другие сфинголипидозы. Заболевание названо по имени французского медика Филиппа Гоше, кто первым описал его в 1882 году. В результате болезни клетки Гоше разрастаются до гипертрофированных размеров, что приводит к деформации органов и нарушению их функционирования. Типичная клетка Гоше имеет диаметр приблизительно 70–100 мкм, овальную или полигональную форму и бледную цитоплазму. Клетка имеет два или более гиперхромных ядра, смещённых к периферии, между которыми параллельно друг другу проходят фибриллы [6]. Клетка Гоше отличны от пенистых клеток при ксантоматозе или болезни Ниманна – Пика.

Электронно-микроскопическое исследование

Накапливающийся бета-глюкоцереброзид выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20–40 мм) трубочки (бороздки), они видны при световой микроскопии. Сходные клетки могут обнаруживаться при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни, где всегда ускорен метаболизм бета-глюкоцереброзида.

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу [5]. Описано более 200 различных мутаций гена b-глюкозидазы (GBA1), приводящих к дефекту фермента, что ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы (макрофагах), особенно в печени, селезенке и костном мозге [10]. Фенотипические проявления БГ очень вариабельны. Это может зависеть от определенной мутации в гене GBA1 и формировать сложный фенотип БГ. Мы предполагаем, что ген-модификатор лежит в основе фенотипического разнообразия ГД. Проведены исследования в Ашкенази пациентов с типом-1 БГ гомозиготных по мутации аллеля N370S. Пациенты были отнесены к легкой, средней или тяжелой категории болезни, использовались составные скрининговых систем по тяжести заболевания. Выявлены наиболее частые мутации: абберация в аллеле L444P характерна для типа 3 болезни Гоше; N370S – для типа 1 болезни Гоше [7,8,11]. Частота болезни Гоше в общей популяции 1:40000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости более высокая: 1 на 450 человек [2]. В последнее время выявлены общие генетические факторы и молекулярная связь в общей мутации гена GBA1 и возникновении БГ и болезни Паркинсона [4]. Эти сведения представляют собой крайне необходимый инструмент для изучения новых методов терапии БГ [10].

В зависимости от времени возникновения, тяжести и прогноза выделяют три типа БГ.

Тип 1 (доброкачественный тип) (OMIM 230800, Iq21, ген GBA, р): в 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази); неврологические нарушения при этом отсутствуют, не поражается головной и спинной мозг. Отмечаются изменения внутренних органов, легко выявляется угнетение кроветворной системы (снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов), спленомегалия, остеопороз, асептический некроз головки бедра, патологические переломы, гиперпигментация, глазодвигательные расстройства, миоклонус стопы, эпилептиформные припадки. Встречается во всех возрастных группах, но симптомы заболевания появляются чаще в возрасте 30–40 лет, возможно «бессимптомное» течение заболевания с минимальными проявлениями. Прогноз при своевременном начале лечения благоприятный.

Тип 2 (OMIM 230900, р) (церебральная врождённая форма) представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются с младенчества и ведут к смерти к 2 годам жизни ребенка. В самом начале жизни можно отметить снижение тонуса мышц ребенка, прогрессирующая умственная отсталость, косоглазие, гидроцефалия. В дальнейшем наступает напряженность тонуса мышц шеи и конечностей, судорожные спазмы, запрокидывание головы, иногда развивается косоглазие, нарушаются процессы глотания и дыхания. Смерть наступает в результате аспирации пищи в трахею, развиваются удушье, пневмонии; возможна спонтанная остановка дыхания.

Тип 3 (OMIM 231000, р) (церебральная БГ, взрослых) отличается сочетанием висцеральных и неврологических нарушений; по течению он более доброкачественный, чем тип 2. Первые симптомы появляются в возрасте 6–15 лет. Также характерны неврологические симптомы: судороги, нарушение глотания, атаксия, непроизвольные сокращения и спазмы мышц лица, затруднения дыхания на вдохе. У больных детей наблюдается снижение умственного развития, задержка психического развития, иногда встречаются психозы, деменция. Характерно неуклонное прогрессирование заболевания, замедление роста, отставание в половом развитии. Длительность жизни больных детей – до 17 лет (редко доживают до 30–40 лет). Смерть наступает в результате осложнений в пораженных органах.

Различают также так называемое заболевание – Гошеподобная болезнь (OMIM 231005, р). Для данного заболевания характерные фенотипические проявления: надъядерный паралич глазодвигательного нерва, помутнение роговицы, стеноз аортального и митрального клапаном сердца, деформация пальцев ног.

Лабораторно: недостаточность гликозилцерамид р-гликозидазы, морфологически: утолщение мягкой оболочки мозга с периваскулярным фиброзом, умеренная инфильтрация селезенки и печени клетками Гоше.

При БГ томография и УЗИ являются частью рутинного обследования пациентов. Очень часто обнаруживаются очаговые узловые гиперпластические поражения в этих органах. При исследованиях очаги имеют различные характеристики: гипо- и гипертинтенсивы при МРТ, гипо- и гиперэхогенные образования по УЗИ, и гипо- и гипердансные изображения по КТ. На основе характеристик данные изображения классифицировались специалистом как кисты, или гемангиомы печени и селезенки. На самом деле поражения представляют собой так называемые «gaucheroma», но дело в том, что также выглядят злокачественные гепатоцеллюлярные карциномы, частота которых увеличивается при БГ[9].

Наиболее часто встречается 1 тип болезни Гоше – хронический не-нейронопатический. Трудность диагностики состоит в том, что болезнь Гоше протекает под масками множества других заболеваний: хронических заболеваний печени (вирусный гепатит, цирроз печени), остеомиелита, костного туберкулёза, ревматических заболеваний, различных анемий, онкологических заболеваний крови (гемабластозы) [3].

Профилактика заболевания состоит в пренатальной диагностике БГ. В семье, где уже есть один больной ребенок, необходимо проведение диагностического теста на наличие дефицита глюцереброзидазы в клетках амниотической жидкости при каждой новой беременности. При положительном тесте на дефицит рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям.

В 1994 году синтезирован препарат имиглюцераза «Церезим» – продукт рекомбинантной ДНК-технологии (из клеток яичников китайских хомячков), аналог человеческой β-глюкоцереброзидазы. Этот препарат в течение 20 лет с успехом применялся более чем у 5000 больных с болезнью Гоше. Первый ответ на лечение имиглюцеразой в виде уменьшения гепатоспленомегалии, тромбоцитопении, анемии, костных нарушений наблюдался уже через 6 месяцев, а нормализация параметров крови, печени, селезенки, предупреждение необратимых костных нарушений были достигнуты в течение первых 2-4 лет с момента начала терапии [1]. В 1996 году начата разработка нового препарата для ферментозаместительной терапии – велоглюцераза альфа. С 2010 года препарат с торговым названием ВПРИВ одобрен к применению у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. В январе 2013 года ВПРИВ зарегистрирован в России и включен в Федеральные клинические рекомендации оказания медицинской помощи больным с болезнью Гоше. Велоглюцераза альфа производится с пользованием человеческой линии клеток. В отличие от имиглюцеразы аминокислотная последовательность у препарата идентична эндогенной глюкоцереброзидазе и имеет более длинные цепи гликанов, содержащие большее количество маннозы, что облегчает его интернализацию макрофагами. Велоглюцераза альфа возмещает или замещает β-D-глюкозидазу, снижает накопление глюкоцереброзидов, которое приводит к изменениям характерным для болезни Гоше [1]. Ферментозаместительная терапия применяется пожизненно больным с болезнью Гоше 1 и 3 типов. Первоначальная доза 30-60 ЕД/кг вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии медленно [2].

Приводим наш опыт диагностики и ведения пациентки с болезнью Гоше 1-го типа в течение 16 месяцев.

Больная К., 26 лет, в июне 2014 г. обратилась к гематологу с жалобами на умеренную общую слабость, увеличенную селезенку, изменения в анализах крови. При осмотре кожные покровы чистые, бледные. Лимфоаденопатии не наблюдалось. Селезенка +20 см, эластичная, безболезненная. Печень +8 см, безболезненная. В анализе крови: Нв 120г/л, эритроциты 4,55х1012/л, отмечается лейкопения 3,4х109/л, тромбоцитопения 69х109/л, эозинофилы 1 %, палочкоядерные 3 %, сегментоядерные 60 %, лимфоциты 30 %, моноциты 6 %, СОЭ 5 мм/час, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, гипохромия +. РМП возбудитель сифилиса – отрицательный результат, ВИЧ, маркеры гепатитов В, С – отрицательные.

Больная родилась 01.11.1988 г. в Иркутской области, в селе Урик, где жила до 18 лет (до 2006 г.). Ее прадед – еврей. Из анамнеза (по данным амбулаторной карты) известно, что у больной в 8-ми месячном возрасте впервые выявлено увеличение селезенки, изменения в анализах крови (анемия, лейкопения: гемоглобин в пределах 100 г/л, лейкоциты в пределах 3,0 тыс.). Впоследствии неоднократно проводились стационарные обследования. В возрасте 1 год 7 месяцев (1990 г.) с мамой находилась на обследовании в гематологическом отделении Иркутской областной детской клинической больницы с диагнозом гипохромная железодефицитная анемия средней степени тяжести. Гепатоспленомегалия. Стеноз селезеночной артерии? В анализе крови эритроциты 3,3х1012/л, Нв 94 г/л, Ц.П. крови 0,9, тромбоциты 87,5х109/л, СОЭ 11 мм/час. Проводилась стернальная пункция, миелограмма в пределах нормы. Последующая госпитализация в 1993 году с диагнозом хронический персистирующий гепатит, портальная гипертензия. Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 3,4х1012/л, лейкоциты 3,0 - 5,0х109/л, тромбоциты 192х109/л, СОЭ 6 мм/час.

В 1995 г. (6 лет) проводилось обследование в гематологическом отделении областной детской клинической больницы с диагнозом: гепатоспленомегалия неясного генеза. Вновь при УЗ-исследовании выявлена гепатоспленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен. Была проведена биопсия подмышечного лимфоузла: онкологической патологии не выявлено. HBsAG отрицательный. Биохимический анализ крови в норме. Несколько раз предлагалось удалить селезенку. Операция откладывалась из-за ремонта в отделении, или на фоне заболевания ОРВИ.

В 2006 году поступила в политехнический институт на инженерно-конструкторский факультет г.Красноярска.

В 2009 году при устройстве на работу вновь констатированы изменения в анализах крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Специальные обследования не проводились.

В 2010 году пациентке было отказано в оформлении санаторно-курортной карты по тем же причинам (гемоглобин 116 г/л, эритроциты 4,26х1012/л, лейкоциты 3,0х109/л, тромбоциты 113х109/л, СОЭ 8 мм/час).

В 2012 году при очередном устройстве на работу в анализах крови: Нв 118г/л, эритроциты 4,38х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 55х109/л. УЗИ: гепатоспленомегалия (селезенка 206х107мм, печень: толщина правой доли140 мм, толщина левой доли 75мм). Биохимические анализы крови в пределах нормы, маркеры гепатитов В, С – отрицательные. Пациентка осмотрена гематологом, диагноз не выставлен.

В сентябре 2014г.: гемоглобин 109 г/л, эритроциты 3,98х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 97х109/л. Пальпаторно: селезенка +20-22см из-под края реберной дуги.

Больной была проведена энзимодиагностика методом тандемной масс-спектрометрии активности фермента β-глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови. Получено снижение активности фермента 1,26 мкмоль/литр/час (норма >1,98 мкмоль/литр/час). Активность α-L-идуронидазы не снижена. Методом прямого автоматического секвенирования у пациента выявлены мутации c.732C>A и c.1226A>G гена GBA в компаунд гетерозиготном состоянии. В результате чего у больной диагностируется Болезнь Гоше, тип-1, хронический (не-нейронопатический).

Перед началом лечения в анализе крови: гемоглобин 110г/л, эритроциты 4,23х1012/л, Ц.П. крови 0,78, лейкоциты 2,22х109/л, тромбоциты 51х109/л, эозинофилы 2%, сегментоядерные 59%, лимфоциты 37%, моноциты 2%, СОЭ 6 мм/ч. По УЗИ: выраженная гепатоспленомегалия (печень переднезадний размер левая доля, правая доля 161 мм, вертикальный размер левая доля 143 мм, правая доля 160 мм, селезенка 224х99 мм). Диффузные изменения печени и селезенки. Эхо признаки портальной гипертензии. Воротная вена 14,7 мм, нижняя портальная вена 18 мм, селезеночная вена 16 мм, печеночные вены до 7 мм.

На УЗИ почек нетипичная локализация почек (правая ниже уровня диафрагмы на 66мм, левая поджата высоко к позвоночнику), уродинамических нарушений нет. На R-грамме костей таза, тазобедренных, суставов: асимметрия костей таза (объем правой подвздошной и седалищной костей уменьшен). Склероз крестцово-подвздошных сочленений. На R-грамме коленных суставов и бедренных костей: суставные поверхности склерозированы, колбовидная деформация дистальных отделов обеих бедренных костей, небольшие участки разряжения костной ткани в диафизах бедренных костей.

С мая 2015 года больной проводится заместительная ферментная терапия велоглюцеразой в Москве по 800 ед. еженедельно № 3, затем с августа 2015 года по настоящее время получает препарат 1 раз в 2 недели по 1600 ед. в вену капельно по месту жительства в Красноярске. Препарат переносит хорошо, нежелательных побочных явлений не наблюдается. При осмотре в динамике в мае 2016 года наблюдалось сокращение селезенки и печени (пальпаторно селезенка сократилась до +15-17см, печень +3см), на УЗИ печень: левая доля 113 х 62 мм (норма 100 х 60 мм), правая доля 165 х 113 мм (норма 150 х 100 мм), селезенка 215 х 63 мм, признаки портальной гипертензии. В анализах крови тромбоцитопения 72 тыс., умеренная лейкопения 3,0 тыс., показатели красной крови в норме.

Последний осмотр проводился в сентябре 2016 года. Состояние пациентки удовлетворительное, самочувствие хорошее. Печеночные пробы, показатели обмена железа в норме. Селезенка, печень при пальпации прежних размеров. В анализах крови сохраняются умеренные тромбоцитопения (78 тыс.) и лейкопения (3,1тыс.). На R-грамме бедренных костей определяются небольшие участки разрежения костной ткани в диафизах бедренных костей. Сохраняется булавовидная деформация дистальных отделов бедренных костей.

В настоящее время больная продолжает лечение Велоглюцеразой (ВПРИВ) в той же дозе 1600 ед. в вену капельно 1 раз в 2 недели.

Заключение

Таким образом, у больной в дебюте заболевания преобладали висцеральные поражения (гепатоспленомегалия), цитопения в анализах крови, отсутствие тяжёлых поражений костей. Следует отметить, что первоначальная симптоматика заболевания была достаточно невыраженной. Кроме того, отсутствовала настороженность врачей специалистов в плане возможного наследственного заболевания. Уточнение дифференцированного диагноза состоялось отсрочено, что привело к поздно начатой терапии основного заболевания. При начатой ферментозаместительной терапии новым препаратом Велоглюцеразой альфа в течение 16 месяцев наблюдается удовлетворительная положительная динамика в виде уменьшения селезенки в 2 раза, улучшения лабораторных показателей (уменьшения тромбоцитопении и лейкопении).


Библиографическая ссылка

Кузнецова Е.Ю., Михалев М.А., Соколова-Попова Т.А., Кузнецова Е.П. СЛУЧАЙ ДИАГНОСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ 16-ТИ МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ НОВЫМ ПРЕПАРАТОМ ВЕЛОГЛЮЦЕРАЗОЙ АЛЬФА ПАЦИЕНТКИ С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ В КРАСНОЯРСКЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25400 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674