Патология гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненная механической желтухой, среди всех хирургических заболеваний брюшной полости по частоте уступает лишь острому аппендициту и в последние годы не имеет тенденции к снижению. Послеоперационная летальность в хирургии желчевыводящих путей достигает 18-20%, а послеоперационная летальность от печеночной недостаточности, возникающей после декомпрессии желчевыводящих протоков, достигает 15-47%. Одним из осложнений механической желтухи является формирование печеночной недостаточности и эндогенной интоксикации.
Количество пациентов каждые 10 лет увеличивается в 2 раза, параллельно с этим возрастает частота осложнённых форм жёлчнокаменной болезни. По мнению Б.Ф. Шевченко с соавторами (2009), А.С. Воротынцева (2012), главными факторами, способствующими развитию этой патологии, являются застой и изменения физико-химической структуры желчи на фоне гиподинамии и несбалансированного питания, табакокурения и употребления алкоголя, а также нарушения метаболизма, эмоциональный стресс, наследственная предрасположенность, гормональный дисбаланс, воспалительные и дистрофические процессы в гепатобилиарной системе. Ежегодно количество больных МЖ различной этиологии увеличивается в Российской Федерации на 800 000 [1; 5; 7].
Среди причин, вызывающих развитие МЖ, большинство авторов указывают холедохолитиаз и стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Холедохолитиаз занимает ведущее место и наблюдается у 8,1-26,8% больных с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), в группе больных старше 60 лет его частота достигает 28,1%. В настоящее время наметилась тенденция к увеличению числа больных, страдающих доброкачественной механической желтухой некалькулезного происхождения, причиной которой чаще всего бывает стеноз большого дуоденального сосочка (16-29%), панкреатит (5,4-27,4%), рубцовые стриктуры внепеченочных желчных путей (5,3-15%), паразитарные заболевания печени (1,6-4%) [1; 5; 7].
Оперативное вмешательство при наличии признаков механической желтухи всегда предпочтительнее выполнять в «холодном периоде». Однако в ургентной хирургии гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненной механической желтухой, выбор сроков операции часто диктуется исходным состоянием больного, характером основного заболевания и его осложнениями, эффективностью консервативной терапии. Успех лечения во многом зависит от рационального сочетания консервативного и оперативного подходов, а главным стратегическим вопросом при разработке лечебного алгоритма считаем правильное определение приоритетного направления в каждом конкретном случае.
В патогенезе МЖ важное значение отводится внепеченочным токсическим проявлениям. Инкорпорация желчных кислот в клеточные мембраны различных органов сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), конечные продукты которого вызывают деструкцию мембран клеточных и субклеточных структур и запускают цепь патологических процессов, влияющих на жизненно важные системы организма. Развивающееся состояние можно охарактеризовать появлением выраженной токсемии, гипоксии тканей, гипофункцией органов и систем детоксикации.
Возникающая гистотоксическая гипоксия характеризуется генерализованным поражением всех органов и систем, вызывает вторичное повреждение печени, что многократно усиливает эндотоксикацию. Одновременно происходит нарушение функций почек с возникновением синдрома острой печёночно-почечной недостаточности, проявляющейся олигурией и гиперазотемией (Юдин А.А., 2010; Бекбауов С.А. с соавт., 2013; Сakmak G.K. et al., 2008).
Тяжесть состояния на фоне МЖ определяется степенью угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточностью. Нарастание явлений эндогенной интоксикации с усилением свободнорадикального окисления липидов и снижением антиоксидантной защиты организма приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности (ПОН) с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы (ЦНС).
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) − это нервно-психический синдром, проявляющийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или порто-системного шунтирования крови [3; 8; 10; 15; 21]. ПЭ может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, ишемией печени (ишемический гепатит, синдром Бадда – Киари, хирургический шок), болезнью Вильсона – Коновалова, острой жировой дистрофией у беременных, тяжелыми бактериальными инфекциями. В 8–15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома. По срокам развития энцефалопатии выделяют сверхострую (до 7 дней), острую (до 28 дней) и подострую (до 3 месяцев) печеночную недостаточность [1; 4; 8; 16; 24; 27].
Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца не ясен. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где происходит ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и α-кетоглутарата образуется глутамин. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга (Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н., 2005; Ивашкин В.Т. с соавт., 2008). Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и снижение содержания нейротрансмиттера глутамата (Morita T. et al., 2004).
В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии. Токсическая теория освещена в работах (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; Радченко В.Г., 2011; Lemberg A., Fernández M.A., 2009). Ведущим эндогенным нейротоксином является аммиак, кроме того, имеют значение жирные кислоты, фенолы и меркаптан (Иваников И.О. с соавт., 2002; Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; McKinney A.M. et al., 2010; Fleming J.W., 2011). Аммиак, образующийся в основном в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма аммиака, других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по порто-кавальным анастомозам.
Согласно теории ложных нейротрансмиттеров повышенный катаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, сопровождаются поступлением в кровь значительного количества ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени (Cash W.J. et al., 2010). Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Соотношение валин+лейцин+изолейцин /фенилаланин + тирозин + триптофан у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС ложных нейротрансмиттеров - октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.
Теория усиленной ГАМК-ергической передачи основывается на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), образующейся в кишечнике (Jalan R., Turjanski N., Taylor-Robinson S.D. et al., 2000). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране, являющимся частью большого молекулярного комплекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку ионов хлора развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных c заболеваниями печени и проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Вариабельность клинической симптоматики печеночной энцефалопатии отражает количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга.
Основной патогенетической моделью ПЭ в настоящее время является «гипотеза глии» (Ахмедов В.А., 2011; Бабак О.Я., 2010; Богомолов П.О., 2006; Буеверов А.О., 2003; Васильев Ю.В., 2002; Волчкова Е.В., 2005; Дамулин И.В., 2006; Драгун О.В., 2010; Надинская М.Ю., 1998-2006; Подымова С.Д., 2001, Полунина Т.Е., 2007-2010). Согласно этой теории, печеночно-клеточная недостаточность и портосистемное шунтирование крови приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов. Это вызывает отек и функциональные нарушения астроглии: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов энергией АТФ, что клинически проявляется симптомами ПЭ. Морфологическим подтверждением данного процесса является обнаружение в мозге больных с ПЭ так называемых астроцитов Альцгеймера II типа в виде клеток с гипохромными, увеличенными ядрами, эксцентричным расположением ДНК, повышенным содержанием гликогена (Ахмедов В.А., 2011; Бабак О.Я., 2010; Богомолов П.О., 2006; Буеверов А.О., 2003; Васильев Ю.В., 2002; Волчкова Е.В., 2005; Надинская М.Ю., 1998-2006; Подымова С.Д., 2001, Полунина Т.Е., 2010).
Основными направлениями лечения ПЭ являются диета и медикаментозная терапия [2; 5-7; 14; 17; 20]. Диетические меры направлены на ограничение поступления с пищей белка и уменьшение образования аммиака в толстой кишке, а также на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий, не менее 1500 ккал/день. При тяжелой ПЭ суточное потребление белка снижают до 20-30 г. После улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10 г до ежедневного потребления 1 г на 1 кг массы тела.
Медикаментозная терапия включает:
1. Препараты, снижающие гипераммониемию:
1) уменьшение образования аммиака в кишке (лактулоза, антибиотики);
2) увеличение обезвреживания аммиака в печени (орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат);
3) связывание аммиака в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат).
2. Препарат, уменьшающий тормозные процессы в ЦНС (флумазенил).
3. Препараты с различным механизмом действия (аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).
Для уменьшения аммониеобразования в толстой кишке используют антибиотические и пробиотические препараты для контроля над аммониепродуцирующей флорой [3; 9; 10; 12; 24; 26]. При этом часто отмечают развитие побочных эффектов в виде развития дисбактериоза, метеоризма, диареи, что приводит к усугублению метаболических нарушений и утяжелению клинических проявлений ПЭ [11; 19; 21; 23; 25].
Орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат оказывают гипоаммониемическое действие, способствуя утилизации аммонийных групп в орнитиновом цикле синтеза мочевины [13; 15; 18]. Снижают концентрацию аммиака в плазме крови, способствуют нормализации КЩС организма и выработке инсулина и соматотропного гормона. Улучшают белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. Выводятся с мочой через цикл мочевинообразования, ввиду чего противопоказаны при почечной недостаточности. Последняя часто сопутствует печеночной дисфункции. Также могут вызывать кожные аллергические реакции, тошноту, рвоту [3; 18; 19; 22].
Натрия бензоат и натрия фенилацетат (комбинированный препарат) связывают аммиак в кровеносном русле. При применении бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппуровой кислоты, обезвреживается и выводится с мочой. Указанный препарат компании Ucyclyd Pharma (США) применяется для лечения орфанных генетических заболеваний, связанных с нарушением обмена мочевины. Препарат не зарегистрирован для применения на территории РФ.
Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в терапии ПЭ антагонистов бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Недостатком данного препарата является очень короткий период полураспада, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения приема флумазенила могут быстро рецидивировать [3; 5; 9; 12; 15; 19; 26].
Поскольку ни одно из предложенных медикаментозных средств для лечения ПЭ не является в достаточной степени эффективным и не охватывает всех известных звеньев ее патогенеза, продолжается поиск новых лекарственных препаратов и их комбинаций.
Таким образом, анализ данных доступных источников литературы показал отсутствие единого подхода к проблеме своевременной диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у пациентов с механической желтухой, что определяет необходимость дальнейших исследований в данном направлении. С учетом перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения препаратов с антиоксидантной и нейропротекторной активностью в лечении печеночной энцефалопатии.
Библиографическая ссылка
Лапо Е.И., Исаева Н.В., Пахомова Р.А., Кочетова Л.В., Родиков М.В. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25572 (дата обращения: 20.04.2024).