Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Лапо Е.И. 1 Исаева Н.В. 1 Пахомова Р.А. 1 Кочетова Л.В. 1 Родиков М.В. 1
1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно- Ясенецкого» Минздрава России
В представленном обзоре рассматриваются вопросы современного лечения печеночной энцефалопатии у пациентов с механической желтухой. Патология панкреатодуоденальной зоны, осложненная механической желтухой, среди всех хирургических заболеваний брюшной полости по частоте уступает лишь острому аппендициту и в последние годы не имеет тенденции к снижению. Послеоперационная летальность в хирургии желчевыводящих путей достигает 18-20%, а послеоперационная летальность от печеночной недостаточности, возникающей после декомпрессии желчевыводящих путей, достигает 15-47%. Печеночная энцефалопатия − это нервно-психический синдром, проявляющийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или порто-системного шунтирования крови. Подчеркивается важность комплексной терапии печеночной энцефалопатии путем сочетания хирургического лечения механической желтухи и терапевтической коррекции поражения нервной системы.
печеночная энцефалопатия
механическая желтуха
лечение.
1. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что надо знать каждому врачу // Украинский терапевтический журнал. – 2005. – № 3. – С. 8-10.
2. Барановский А.Ю. Принципы лечения холестатических заболеваний печени / А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, Е.Г. Солоницин // Лечащий врач. – 2012. – № 07/12.
3. Бекбауов С.А. Современные подходы диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности у больных механической желтухой / С.А. Бекбауов, Е.М. Липницкий, А.Е. Котовский, В.Г. Истратов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. – 2013. – Т. 8, № 2. – С. 76-78.
4. Визгалов С.А. Роль гипоксии в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе / С.А. Визгалов, С.М. Смотрин, В.П. Юрченко // Журнал Гродненского гос. мед. ун-та. – 2007. – № 3 (19). – С. 12-16.
5. Винник Ю.С. Хирургическая коррекция синдрома механической желтухи / Ю.С. Винник, Р.А. Пахомова, Е.В. Серова, А.В. Лейман, Р.И. Андреев // Сибирский медицинский журнал [Томск]. – 2012. – № 3. – С. 116-119.
6. Волчкова Е.В. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции / Е.В. Волчкова, Л.Н. Кокорева // ConsiliumMedicum = Врачебный консилиум. – 2005. – Т. 7, № 6. – С. 451-456.
7. Воротынцев А.С. Современные представления о диагностике и лечении желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита // Лечащий врач. – 2012. – № 07/12.
8. Вотьев И.В. Холедохолитиаз – нестареющая проблема хирургии / И.В. Вотьев, Н.Б. Прохоров, Н.И. Богомолов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2012. – № S4. – С. 35-36.
9. Гальперин Э.И. Энергетический статус ткани печени крыс при ишемических повреждениях / Э.И. Гальперин, Л.В. Платонова, Н.И. Шоно // Анналы хирургической гепатологии. – 2000. – Т. 5, № 1. – С. 43-48.
10. Гальперин Э.И., Ветшев П.С. Руководство по хирургии желчных путей / под редакцией Э.И. Гальперина, П.С. Ветшева. – М. : Издательский дом «Видар-М», 2009. – 568 с.
11. Грищенко К.Н. Патологическая физиология печени : учеб.-метод. пособие / К.Н. Грищенко, Ф.И. Висмонт. – Минск : БГМУ, 2010. – С. 23.
12. Губергриц Н.Б. Синдром желтухи в клинической практике / Н.Б. Губергриц, Н.С. Кабанец, П.Г. Фоменко // Здоровье Украины. – 2009. – № 12/1. – С. 13-15.
13. Давыдов В.Г. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов, С.В. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, И.Х Валеева, М.М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – Т. 18. – № 1. – С. 25-31.
14. Яхно H.H., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн. – 2001. – Т. 6. – № 3. – С. 10-19.
15. Bemeur С. Evidence for oxidative/nitrosative stress in the pathogenesis of hepatic encephalopathy / C. Bemeur, P. Desjardins, R.F. Butterworth // Metabolic brain disease. – 2010. – Vol. 25 (1). – P. 3-9.
16. Butterworth R.F. The liver-brain axis in liver failure: neuroinflammation and encephalopathy // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. – 2013. – Vol. 10 (9). – P. 522-8.
17. Cash W.J. Current concepts in the assessment and treatment of Hepatic Encephalopathy / W.J. Cash, P. McConville, E. McDermott, P.A. McCormick et al. // QJM. – 2010. – Vol. 103. – Р. 9-16.
18. Chen J.R. Morphological changes of cortical pyramidal neurons in hepatic encephalopathy / J.R. Chen, B.N. Wang, G.F. Tseng, Y.J. Wang et al. // BMC Neuroscience. – 2014. – Vol. 15. – Р. 15.
19. Damnjanović Z. Correlation of inflammation parameters and biochemical markers of cholestasis with the intensity of lipid peroxidation in patients with choledocholithiasis / Z. Damnjanović, M. Jovanović, A. Nagorni, M. Radojković // Vojnosanit Pregl. – 2013. – Vol. 70 (2). – Р. 170-6.
20. Desjardins P. Pathogenesis of hepatic encephalopathy and brain edema in acute liver failure: role of glutamine redefined / P. Desjardins, T. Du, W. Jiang, L. Peng, R.F. Butterworth // Neurochemistry international. – 2012. – Vol. 60 (7). – Р. 690-6.
21. Fleming J.W. Hepatic encephalopathy: Suspect it early in patients with cirrhosis // Cleveland Clinic Journal of Medicine. – 2011. – Vol. 78. – Р. 597-605.
22. Jalan R. Increased availability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepatic encephalopathy and alcohol related cirrhosis / R. Jalan, N. Turjanski, S.D. Taylor-Robinson et al. // Gut. – 2000. – Vol. 46. – Р. 546-552.
23. Lemberg A., Fernández M.A. Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine and oxidative stress / A. Lemberg, M.A. Fernández // Annals of Hepatology. – 2009. – Vol. 8 (2). – Р. 95-102.
24. McKinney A.M. Acute Hepatic Encephalopathy: Diffusion-Weighted and Fluid-Attenuated Inversion Recovery Findings, and Correlation with Plasma Ammonia Level and Clinical Outcome / A.M. McKinney, B.D. Lohman, B. Sarikaya et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. – 2010. – Vol. 31. – Р. 1471-1479.
25. Morita T. Severe Involvement of Cerebral Neopallidum in a Dog with Hepatic Encephalopathy / T. Morita, Y. Mizutani, Y. Michimae, M. Sawada et al // Veterinary Pathology. – 2004. – Vol. 41. – Р. 442-445.
26. Rovira A. Imaging Findings in Hepatic Encephalopathy / A. Rovira, J. Alonso, J. Córdoba // AJNR Am. J. Neuroradiol. – 2008. – Vol. 29. – Р. 1612-1621.
27. Wolf D.C. Hepatic encephalopathy // Hepatology. – 2005. – Vol. 22. – P. 329-336.

Патология гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненная механической желтухой, среди всех хирургических заболеваний брюшной полости по частоте уступает лишь острому аппендициту и в последние годы не имеет тенденции к снижению. Послеоперационная летальность в хирургии желчевыводящих путей достигает 18-20%, а послеоперационная летальность от печеночной недостаточности, возникающей после декомпрессии желчевыводящих протоков, достигает 15-47%. Одним из осложнений механической желтухи является формирование печеночной недостаточности и эндогенной интоксикации.

Количество пациентов каждые 10 лет увеличивается в 2 раза, параллельно с этим возрастает частота осложнённых форм жёлчнокаменной болезни. По мнению Б.Ф. Шевченко с соавторами (2009), А.С. Воротынцева (2012), главными факторами, способствующими развитию этой патологии, являются застой и изменения физико-химической структуры желчи на фоне гиподинамии и несбалансированного питания, табакокурения и употребления алкоголя, а также нарушения метаболизма, эмоциональный стресс, наследственная предрасположенность, гормональный дисбаланс, воспалительные и дистрофические процессы в гепатобилиарной системе. Ежегодно количество больных МЖ различной этиологии увеличивается в Российской Федерации на 800 000 [1; 5; 7].

Среди причин, вызывающих развитие МЖ, большинство авторов указывают холедохолитиаз и стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Холедохолитиаз занимает ведущее место и наблюдается у 8,1-26,8% больных с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), в группе больных старше 60 лет его частота достигает 28,1%. В настоящее время наметилась тенденция к увеличению числа больных, страдающих доброкачественной механической желтухой некалькулезного происхождения, причиной которой чаще всего бывает стеноз большого дуоденального сосочка (16-29%), панкреатит (5,4-27,4%), рубцовые стриктуры внепеченочных желчных путей (5,3-15%), паразитарные заболевания печени (1,6-4%) [1; 5; 7].

Оперативное вмешательство при наличии признаков механической желтухи всегда предпочтительнее выполнять в «холодном периоде». Однако в ургентной хирургии гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненной механической желтухой, выбор сроков операции часто диктуется исходным состоянием больного, характером основного заболевания и его осложнениями, эффективностью консервативной терапии. Успех лечения во многом зависит от рационального сочетания консервативного и оперативного подходов, а главным стратегическим вопросом при разработке лечебного алгоритма считаем правильное определение приоритетного направления в каждом конкретном случае.

В патогенезе МЖ важное значение отводится внепеченочным токсическим проявлениям. Инкорпорация желчных кислот в клеточные мембраны различных органов сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), конечные продукты которого вызывают деструкцию мембран клеточных и субклеточных структур и запускают цепь патологических процессов, влияющих на жизненно важные системы организма. Развивающееся состояние можно охарактеризовать появлением выраженной токсемии, гипоксии тканей, гипофункцией органов и систем детоксикации.

Возникающая гистотоксическая гипоксия характеризуется генерализованным поражением всех органов и систем, вызывает вторичное повреждение печени, что многократно усиливает эндотоксикацию. Одновременно происходит нарушение функций почек с возникновением синдрома острой печёночно-почечной недостаточности, проявляющейся олигурией и гиперазотемией (Юдин А.А., 2010; Бекбауов С.А. с соавт., 2013; Сakmak G.K. et al., 2008).

Тяжесть состояния на фоне МЖ определяется степенью угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточностью. Нарастание явлений эндогенной интоксикации с усилением свободнорадикального окисления липидов и снижением антиоксидантной защиты организма приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности (ПОН) с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы (ЦНС).

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) − это нервно-психический синдром, проявляющийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или порто-системного шунтирования крови [3; 8; 10; 15; 21]. ПЭ может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, ишемией печени (ишемический гепатит, синдром Бадда – Киари, хирургический шок), болезнью Вильсона – Коновалова, острой жировой дистрофией у беременных, тяжелыми бактериальными инфекциями. В 8–15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома. По срокам развития энцефалопатии выделяют сверхострую (до 7 дней), острую (до 28 дней) и подострую (до 3 месяцев) печеночную недостаточность [1; 4; 8; 16; 24; 27].

Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца не ясен. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где происходит ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и α-кетоглутарата образуется глутамин. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга (Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н., 2005; Ивашкин В.Т. с соавт., 2008). Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и снижение содержания нейротрансмиттера глутамата (Morita T. et al., 2004).

В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии. Токсическая теория освещена в работах (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; Радченко В.Г., 2011; Lemberg A., Fernández M.A., 2009). Ведущим эндогенным нейротоксином является аммиак, кроме того, имеют значение жирные кислоты, фенолы и меркаптан (Иваников И.О. с соавт., 2002; Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; McKinney A.M. et al., 2010; Fleming J.W., 2011). Аммиак, образующийся в основном в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма аммиака, других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по порто-кавальным анастомозам.

Согласно теории ложных нейротрансмиттеров повышенный катаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, сопровождаются поступлением в кровь значительного количества ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени (Cash W.J. et al., 2010). Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Соотношение валин+лейцин+изолейцин /фенилаланин + тирозин + триптофан у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС ложных нейротрансмиттеров - октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.

Теория усиленной ГАМК-ергической передачи основывается на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), образующейся в кишечнике (Jalan R., Turjanski N., Taylor-Robinson S.D. et al., 2000). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране, являющимся частью большого молекулярного комплекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку ионов хлора развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных c заболеваниями печени и проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Вариабельность клинической симптоматики печеночной энцефалопатии отражает количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга.

Основной патогенетической моделью ПЭ в настоящее время является «гипотеза глии» (Ахмедов В.А., 2011; Бабак О.Я., 2010; Богомолов П.О., 2006; Буеверов А.О., 2003; Васильев Ю.В., 2002; Волчкова Е.В., 2005; Дамулин И.В., 2006; Драгун О.В., 2010; Надинская М.Ю., 1998-2006; Подымова С.Д., 2001, Полунина Т.Е., 2007-2010). Согласно этой теории, печеночно-клеточная недостаточность и портосистемное шунтирование крови приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов. Это вызывает отек и функциональные нарушения астроглии: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов энергией АТФ, что клинически проявляется симптомами ПЭ. Морфологическим подтверждением данного процесса является обнаружение в мозге больных с ПЭ так называемых астроцитов Альцгеймера II типа в виде клеток с гипохромными, увеличенными ядрами, эксцентричным расположением ДНК, повышенным содержанием гликогена (Ахмедов В.А., 2011; Бабак О.Я., 2010; Богомолов П.О., 2006; Буеверов А.О., 2003; Васильев Ю.В., 2002; Волчкова Е.В., 2005; Надинская М.Ю., 1998-2006; Подымова С.Д., 2001, Полунина Т.Е., 2010).

Основными направлениями лечения ПЭ являются диета и медикаментозная терапия [2; 5-7; 14; 17; 20]. Диетические меры направлены на ограничение поступления с пищей белка и уменьшение образования аммиака в толстой кишке, а также на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий, не менее 1500 ккал/день. При тяжелой ПЭ суточное потребление белка снижают до 20-30 г. После улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10 г до ежедневного потребления 1 г на 1 кг массы тела.

Медикаментозная терапия включает:

1. Препараты, снижающие гипераммониемию:

1) уменьшение образования аммиака в кишке (лактулоза, антибиотики);

2) увеличение обезвреживания аммиака в печени (орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат);

3) связывание аммиака в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат).

2. Препарат, уменьшающий тормозные процессы в ЦНС (флумазенил).

3. Препараты с различным механизмом действия (аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).

Для уменьшения аммониеобразования в толстой кишке используют антибиотические и пробиотические препараты для контроля над аммониепродуцирующей флорой [3; 9; 10; 12; 24; 26]. При этом часто отмечают развитие побочных эффектов в виде развития дисбактериоза, метеоризма, диареи, что приводит к усугублению метаболических нарушений и утяжелению клинических проявлений ПЭ [11; 19; 21; 23; 25].

Орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат оказывают гипоаммониемическое действие, способствуя утилизации аммонийных групп в орнитиновом цикле синтеза мочевины [13; 15; 18]. Снижают концентрацию аммиака в плазме крови, способствуют нормализации КЩС организма и выработке инсулина и соматотропного гормона. Улучшают белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. Выводятся с мочой через цикл мочевинообразования, ввиду чего противопоказаны при почечной недостаточности. Последняя часто сопутствует печеночной дисфункции. Также могут вызывать кожные аллергические реакции, тошноту, рвоту [3; 18; 19; 22].

Натрия бензоат и натрия фенилацетат (комбинированный препарат) связывают аммиак в кровеносном русле. При применении бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппуровой кислоты, обезвреживается и выводится с мочой. Указанный препарат компании Ucyclyd Pharma (США) применяется для лечения орфанных генетических заболеваний, связанных с нарушением обмена мочевины. Препарат не зарегистрирован для применения на территории РФ.

Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в терапии ПЭ антагонистов бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Недостатком данного препарата является очень короткий период полураспада, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения приема флумазенила могут быстро рецидивировать [3; 5; 9; 12; 15; 19; 26].

Поскольку ни одно из предложенных медикаментозных средств для лечения ПЭ не является в достаточной степени эффективным и не охватывает всех известных звеньев ее патогенеза, продолжается поиск новых лекарственных препаратов и их комбинаций.

Таким образом, анализ данных доступных источников литературы показал отсутствие единого подхода к проблеме своевременной диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у пациентов с механической желтухой, что определяет необходимость дальнейших исследований в данном направлении. С учетом перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения препаратов с антиоксидантной и нейропротекторной активностью в лечении печеночной энцефалопатии.


Библиографическая ссылка

Лапо Е.И., Исаева Н.В., Пахомова Р.А., Кочетова Л.В., Родиков М.В. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25572 (дата обращения: 08.07.2020).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074