В последнее время в мировой литературе идет накопление данных об отдаленных последствиях недоношенности. И на сегодняшний день исследовательский фокус обращен к изучению отдаленных метаболических последствий у детей, родившихся недоношенными. Доказано, что недоношенные дети предрасположены к отсроченному развитию таких социально-значимых мультифакторных заболеваний, как ожирение, артериальная гипертензия и сердечно-сосудистая патология, дислипидемии, сахарный диабет второго типа, метаболический синдром [20]. Так, доказано, что новорожденные с массой тела менее 2500 г входят в группу риска по развитию синдрома инсулинорезистентности (ИР), артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета 2-го типа (СД2) [25]. Ряд независимых исследований в Англии, США и Швеции также показал, что у рожденных с низкой массой тела (<2500 г) почти в 2 раза увеличены показатели летальности от ишемической болезни сердца (ИБС), а распространенность СД2 и нарушений толерантности к глюкозе (НТГ) – в 3 раза выше в сравнении с теми, кто имел массу тела при рождении от 3100 до 3800 г [22].
Сегодня мы живем в век пандемий хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). По определению ВОЗ неинфекционные заболевания представлены четырьмя основными типами: сердечно-сосудистые болезни, онкологические заболевания, хронические респираторные болезни и диабет. Сердечно-сосудистые заболевания приводят к большинству случаев смерти от ХНИЗ – ежегодно от них умирает 17,5 миллионов человек, от диабета – 1,5 миллиона [12]. Кроме того, распространенность такой пандемии, как ожирения и избытка массы тела, сегодня неуклонно растет в большинстве стран мира, как среди взрослых, так и, к сожалению, среди детей и подростков [23]. По данным отечественных исследований, распространённость ожирения и избыточной массы тела колеблется в различных регионах России от 5,5 % до 11,8 % [18,24].
По данным эпидемиологических исследований, проведенных в шести федеральных округах нашей страны, около 12 % подростков в возрасте от 12 до 17 лет имеют избыточный вес, из них 2,3 % – ожирение, при этом у каждого третьего подростка с ожирением выявляются признаки метаболического синдрома [2,7]. По данным других источников, МС диагностируется у половины детей с ожирением подросткового возраста [1].
Что касается артериальной гипертензии среди детей и подростков, то и здесь прогнозы не утешительны. По данным популяционных исследований, проведенных в стране, АГ среди детей и подростков наблюдается в зависимости от возраста и избранных критериев диагностики у 2,4–18 %. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что истоки АГ и ССЗ лежат в детском и подростковом возрасте [8]. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что распространенность заболевания у школьников составляет от 20 до 180 %. Вариабельность данных может быть связана с различиями географических и экологических характеристик, социального статуса обследуемых, их питания и образа жизни. У половины детей заболевание протекает бессимптомно, что затрудняет выявление, а значит, и его своевременное лечение. У детей, имеющих артериальное давление (АД) выше среднего уровня, с возрастом сохраняется тенденция к его повышению. В дальнейшем оно остается повышенным у 33–42 %, а у 17–26 % детей артериальная гипертензия прогрессирует, т.е. у каждого третьего ребенка, имеющего подъемы артериального давления, в последующем возможно формирование гипертонической болезни [3,6].
Эссенциальная (первичная) артериальная гипертензия (АГ) у детей встречается намного реже, чем у взрослых; ее распространенность несколько увеличивается с возрастом и составляет, по данным эпидемиологических исследований, от 1 до 5 % [4,5,9]. На долю эссенциальной гипертензии (ЭГ) приходится 10 % детей с АГ в возрасте до 10 лет (по данным J. Hanna, 1991, Chiolero A., 2007, Lurbe E., 2009), вторичной (симптоматической) – 90 %, тогда как среди подростков количество больных ЭГ увеличивается до 35 %. В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности АГ среди школьников, что является результатом увеличения доли детей и подростков с ожирением [11,21].
Безусловно, вклад недоношенности в развитие всех выше упомянутых заболеваний не должен оставаться в стороне.
Кроме того, в одном из популяционных исследований (национальное шведское исследование) в группе детей, родившихся с 1983 года по 2005 год (923686 женщин), были получены ошеломляющие, инвертированные по отношению к привычному пониманию этой проблемы, результаты – матери, которые родили недоношенных или SGA детей имели в катамнезе повышенный риск сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт и сердечная недостаточность), причем этот риск повышался параллельно с уменьшением гестационного возраста рожденных ими детей или степени снижения роста их новорожденных детей. Это исследование показало, что сам феномен недоношенной беременности или беременности, осложненной рождением маловесных детей, ассоциирован с метаболическим профилем матери, который впоследствии реализуется в повышении риска сердечно-сосудистых катастроф [10]. После получения этих данных о недоношенности, о рождении маловесных для срока гестации детей и сердечно-сосудистых заболеваниях заговорили с точки зрения единого механизма их развития у матери и ее детей, возможно, имеющего общую генетическую природу.
Другое мультицентровое проспективное исследование 2013 года, проведенное канадскими учеными на когорте беременных женщин продемонстрировало взаимосвязь между липидным профилем матери и низкой массой тела при рождении. Обследовано 5337 беременных, на сроке гестации 24–26 недель, а также 323 новорожденных с НМТ к сроку гестации и 671 новорожденный с нормальным физическим развитием. Всем обследованным был определен липидный профиль, включавший исследование уровней ЛПВП, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина apoC-II, аполипопротеина A-I. Результаты показали, что женщины, родившие детей с низкой массой тела к сроку гестации (small for gestational age (SGA) – масса тела менее 10 процентили), имели более высокую сывороточную концентрацию ЛПВП (OШ =2.8, 95 % ДИ=1.7-4.5) и аполипопротеина A-I (OШ=3.1, 95% ДИ=1.9-5.0). Авторы делают вывод о том, что высокое содержание ЛПВП и аполипопротеина A-I у матери может ухудшать плацентарный транспорт ЛПВП и приводить к ухудшению ассимиляции холестерола плодом [17].
Gui J.Li A. и соавторы из Китая в 2014 году исследовали связь гипергликемии у матери до и во время беременности с частотой неблагоприятных исходов беременности, в частности, преждевременных родов. Пациентки (n=383) были разделены на три группы, первая группа включала в себя женщин с установленным диагнозом СД 1 или СД 2, вторая – с легким гестационным диабетом, третья – с тяжелым гестационным диабетом. У женщин оценивалось: эпизоды гипергликемии до беременности, а также уровень глюкозы крови по итогам перорального теста толерантности к глюкозе во втором и третьем триместре беременности. В полученных результатах не было отмечено никакой разницы по частоте реализации неблагоприятных исходов беременности во всех группах. Случаи преждевременных родов, пребывания ребенка в отделении интенсивной терапии и преэклампсии регистрировались гораздо чаще в первой и третьей группах, чем у пациенток с легким гестационным диабетом (р <0,05). Дородовые случаи гипергликемии «предсказывали» преждевременные роды (OШ = 1,19, 95 % ДИ [1,08 до 1,31], P <0,001). Кроме того, дополнительно к диабету, повышение артериального давления во время беременности также явилось предиктором преждевременных родов (OШ = 1,23, 95% ДИ 1.03 - 1,47, р = 0,025). Таким образом, можно сделать вывод о том, что наличие нарушений углеводного обмен как до, так и во время беременности, увеличивает вероятность рождения недоношенного ребенка, и чем более манифестны эти нарушения, тем данная вероятность выше [14].
В 2014 году в Бостоне опубликовано исследование, доказывающее, что преждевременные роды являются фактором риска развития сахарного диабета второго типа у женщин, родивших недоношенного ребенка. Проанализированы истории болезни 5162 женщин, в анамнезе у них у всех были преждевременные роды и гестационный сахарный диабет, и у 3261 женщины в последующем был установлен диагноз СД 2 типа. Среди женщин без гестационного сахарного диабета, СД 2 при наличии преждевременных родов также регистрировался чаще (ОШ =1,17, ДИ1.07-1.28). То есть наличие преждевременных родов в 20-кратном размере увеличивает риск развития у женщин СД 2 типа ОШ 95 % ДИ = 1.11-1.31. Причем, гестационный возраст <32 недель был связан с наибольшим риском развития СД 2 типа (ОШ = 1,27,95 % ДИ 1.06-1.51) [15]. Таким образом, показано, что наличие в анамнезе самих по себе преждевременных родов способствует более высокому риску развития у женщин СД 2 типа, независимо от того, сопровождалась ли их беременность гестационным СД.
Таким образом, сегодня приходится задумываться об общности генетической природы рождения недоношенного ребенка и метаболических нарушений у матери, недоношенности и ее отдаленных метаболических нарушений у детей, подростков и взрослых, как последствий малого гестационного возраста.
Целью нашего исследования явилось изучение в отдаленном катамнезе состояния здоровья подростков, рожденных недоношенными, и их родственников первой, второй степеней родства.
Пациенты и методы
В исследовании приняли участие 30 подростков: 15 мальчиков и 15 девочек (средний возраст 13,4 лет (12,0-15,0)), рожденных раньше срока (средний срок гестации 32, 2 недели). Контрольную группу составили 60 подростков, рожденных доношенными (сопоставимых по полу и возрасту со средним сроком гестации 39,9 недель). На основании сбора семейного анамнеза проанализировано также состояние здоровья 55 родственников первой и второй степеней родства (матери и отцы, бабушки и дедушки, сибсы) в семьях подростков (30 семей), рожденных недоношенными и 112 родственников первой и второй степеней родства в контрольной группе (60 семей). Информация о состоянии здоровья подростков в ранний неонатальный период получена из учетно-отчетной формы № 097/у родильного дома (карта новорожденного), историй болезни неонатального периода. Информация о росте и развитии участников исследования до момента включения их в группы получена из анализа учетно- отчетной формы № 112/у. Участники исследования обследовались амбулаторно на базе эндокринологического отделения ОГАУЗ «Детская больница № 1» г. Томска. Протокол объективного обследования состоял из оценки физического и полового развития, измерения артериального давления, осмотра педиатра, эндокринолога. Физическое развитие оценивалось по программе ВОЗ Anthro Plus (версии 3.2.2, январь 2011 г.). Офисное измерение АД (не менее 2-х раз) методом Короткова, уровень которого оценивается по перцентильным таблицам с учётом возраста, пола и роста. Оценка полового развития оценивалась по шкале Таннера (5 стадий). Кроме того, всем подросткам исследовался липидный спектр сыворотки крови и уровень гликемии сыворотки натощак. Статистический анализ включал методы оценки распределения признаков и частот, параметрические и непараметрические методы оценки количественных данных с использованием пакета прикладных программ (SPSS 11.5).
Результаты и их обсуждение
Крайне важное значение имеет оценка наследственного анамнеза у детей и подростков, родившихся недоношенными, поскольку отягощенность анамнеза в рамках ХНИЗ несомненно вносит свой вклад в реализацию феномена недоношенной беременности. Ученые всего мира интересуются данной проблемой и активно оценивают факторы риска недоношенной беременности среди матерей. Так, например, в феврале 2016 года на страницах высокорейтингового журнала Obstetrics & Gynecology (Импакт-фактор 4,681) опубликованы результаты обследования 1288 женщин, родивших раньше срока (24-33,6 недель гестации), оказалось, что 325(25,2 %) матерей страдали ожирением и у 202 (62,2 %) матерей этой группы дети имели неблагоприятные краткосрочные исходы (летальность, тяжелый некротический энтероколит, тяжелый респираторный дистресс-синдром, сепсис, тяжелое внутрижелудочковое кровоизлияние). Была продемонстрирована ассоциация ожирения у матери и рождения недоношенного ребенка (ОШ= 0,30, 95 % ДИ: 1.00-1.68), показана связь ожирения матери с преждевременным разрывом околоплодных оболочек (189 против 196 дней; p <0.001) и преждевременными родами (199 против 205 дней; p <0.001) по сравнению с матерями, не страдающими ожирением [13]. Поэтому, конечно, сегодня мы говорим о взаимосвязи метаболического воспаления в организме матери и развития краткосрочных негативных последствий для здоровья новорожденного, а в фокусе нашего анализа находятся как состояние здоровья родителей, так и долгосрочные последствия недоношенности у их детей, рожденных раньше срока. Cегодня мы понимаем, что наличие ХНИЗ у матери должно рассматриваться как целый каскад метаболических событий, имеющих прогрессирующее течение. В качестве иллюстрации приведем интересное по дизайну исследование, в котором оценивали состояния здоровья женщин, родивших первого ребенка в период между 1950 и 1976 годами, в общем сложности в исследование было включено 18873 женщин. Авторы показали, что женщины, имевшие ожирение в период беременности, в дальнейшем (медиана возраста составила 73 года) реализуют высокий риск преждевременной летальности (ОШ=1.43, ДИ: 1.09-1.88) и сердечно-сосудистых катастроф (при избытке массы тела ОШ=1.17, ДИ: 1.07-1.29), а при ожирении (ОШ=1.30, ДИ: 1.04-1.62) [19].
В настоящем исследовании мы оценили наследственный анамнез как у матерей, так и среди отцов, а также среди родственников второй степени родства (бабушки и дедушки детей, рожденных раньше срока) в отношении отягощенности по основным компонентам метаболического синдрома и ХНИЗ. Было показано, что матери (OШ=2,13 95 % ДИ: 1,49-3,17; χ2=5,03; р=0,029) и отцы (OШ=3,56 95% ДИ: 3,89-6,12; χ2=7,19; р=0,003) подростков, рожденных недоношенными, чаще имели сочетание 3-х и более соматических заболеваний.
Такие компоненты метаболического синдрома как ожирение (OШ=2,1 95% ДИ 1,61-4,81; χ2=3,22; р=0,021), артериальная гипертония (OШ=3,81 (95% ДИ 2,61-5,81; χ2=6,91; р=0,017) чаще наблюдалось среди родителей пробандов, рожденных недоношенными. Следовательно, мы должны проводить комплексную оценку состояния здоровья родителей и говорить о наличии четкой взаимосвязи между тяжестью метаболических заболеваний у родственников 1 степени родства и у недоношенного ребенка впоследствии.
При оценке физического развития (ФР) подростков, родившихся недоношенными, выявлены достоверно более низкие показатели ФР в данной группе: 16 (53%) подростков имели низкий индекс массы тела (ИМТ) 17,2 против 24,1 в группе контроля (OШ=1,75, 95% ДИ: 1,34-4,68; χ2=6,19; р=0,017). Причем, все из них имели дефицит массы тела и нормальный рост. Кроме того, 3 подростка (все мальчики) из основной группы показали ИМТ выше среднего 34,8 (за счет избыточной массы тела (р=0,01)), в то время как в контрольной группе ИМТ, выходящего за пределы нормальных значений для данной возрастной категории не отмечалось.
Таким образом, мы видим, что у подростков, родившихся недоношенными, сохраняется тенденция дефицитного метаболизма, существовавшего внутриутробно, ведущая к дефициту массы тела. Однако наличие в данной группе подростков с избыточной массой тела (ИМТ 34,8), не исключает «срыв» метаболизма в препубертатный и пубертатный периоды жизни, ведущие к развитию ожирения в дальнейшем. Подросткам с превышающим средние показатели ИМТ, проведена оценка отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), в результате которой обнаружен в 100 % абдоминальный тип жироотложения (средний показатель ОТ/ОБ более 0,9, р=0,02).
При оценке полового развития по шкале Таннер у 3 (10 %) подростков девочек основной группы обнаружено дисгармоничное половое развитие. В остальном исследуемые группы достоверно не отличались между собой и имели нормальные показатели полового развития как среди мальчиков, так и среди девочек (OШ=1,76 (95 % ДИ: 1,35-4,69; χ2=6,18; р=0,018). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования на предмет влияния недоношенности (исключая другие факторы) на формирование вторичных половых признаков у девочек и половое развитие в целом.
Что касается артериального давления (АД), то 7 (23 %) подростков основной группы имели высокий уровень систолического артериального давления (значения превышали 90-ый и 95-ый перцентили, OШ=1,65 95 % ДИ: 1,44-3,77; χ2=3,22; р=0,044), 21 (70 %) подросток той же группы имел высокое диастолическое артериальное давление (значения превышали 90-ый и 95-ый перцентили OШ=3,05 95% ДИ: 2,68-5,14; χ2=6,08; р=0,005). В группе контроля цифры артериального давления находились в пределах нормальных значений и не выходили за рамки 50-ого перцентиля (OШ=3,07 95 % ДИ: 2,64-5,17; χ2=6,1; р=0,005).
Полученные результаты подтверждаются многочисленными мировыми исследованиями, так, например, в Финляндии была проведена оценка риска реализации сердечно-сосудистых заболеваний среди 1756 человек в период 3–18 лет в 1980 году и в возрасте 34–49 лет в 2011 в зависимости от массы тела при рождении и срока гестации. Было выделено три группы обследуемых: первая – рожденные в срок, вторая – рожденные недоношенными с малой массой тела (SGA) и третья – рожденные недоношенными с нормальной массой тела. В первом временном отрезке не было выявлено взаимосвязи между гестационным возрастом, массой тела при рождении и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а во втором периоде (медиана возраста 41 год) в группе людей, рожденных раньше срока с SGA были зарегистрированы ассоциации между повышением уровня систолического артериального давления по сравнению с недоношенными без дефицита массы тела (ОШ=7.2, 95 % ДИ = 2.3-12.1, р = 0.004) и по сравнению с группой, рожденных доношенными (ОШ=7.3, 95 % ДИ = 5.2-9.4, р = 0.001), а также показана связь с наличием артериальной гипертонии (36,9 % против 25,4 %, р= 0,006) в группе рожденных недоношенными с SGA [16].
Примечательно, что в нашем исследовании нарушение регуляции АД зарегистрировано гораздо раньше, начиная с подросткового возраста. Действительно, подростки в критический период своей жизни – препубертатный и пубертатный периоды имеют риск развития дизрегуляции АД, дизрегуляцию АД, формируют группу высокого риска по развитию артериальной гипертензии во взрослом возрасте. Кроме того, в нашей работе обращает на себя внимание тот факт, что для 80 % подростков информация о том, что у них имеются высокие цифры АД, звучала впервые. В то время как остальные 20 % исследуемых ранее измеряли АД и знали, что оно превышает нормальные значения, однако за консультацией к специалистам никто из них не обращался.
Все подростки (100 %), рожденные недоношенными, имели сочетание 2-х и более хронических заболеваний (OШ=1,65 (95 % ДИ: 1,18-2,16; χ2=4,91; р=0,032), сочетание 3-х и более хронических заболеваний регистрировалось у 17 (57 %) человек (OШ=2,99 (95 % ДИ: 2,01-4,16; χ2=6,17; р=0,014). В то время как в группе контроля всего 15 % детей имели одно или два каких-либо заболевания (OШ=2,96 (95 % ДИ: 2,08-5,16; р=0,014).
В подавляющем большинстве в основной группе (25 (83,3 %) человек) заболевания представлены патологией опорно-двигательного аппарата: плосковальгусные стопы у 12(40 %) человек, нарушение осанки среди 11 (36,6 %) подростков, сколиоз у 4(1,2 %) детей, деформации грудной клетки (ГК) были отмечены у 3 (0,9 %) обследуемых, (килевидную ГК имели 2 ребенка, воронкообразную ГК 1 подросток). Пятеро (1,5 %) детей к моменту включения их в группу исследования имели хроническую патологию желудочно-кишечного тракта (хронические гастродуодениты). Два ребенка страдали миопией высокой степени. Трое подростков находятся на диспансерном наблюдении у врача-эндокринолога по поводу нарушений углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе). Также среди были зарегистрированы единичные случаи нейросенсорной тугоухости, атопического дерматита, бронхиальной астмы.
Подростковый возраст представляет собой опасный период для формирования хронической патологии, которая в дальнейшем сопровождает человека на протяжении всей жизни. Недоношенные дети к подростковому возрасту в 100 % имеют сочетание уже более двух хронических заболеваний. Таким образом, данная категория пациентов должна быть подвержена более тщательному контролю как со стороны родителей, так и со стороны участковых педиатров, узких специалистов, с адаптацией программы диспансерного наблюдения за такими детьми.
Подросткам обеих групп проводилось исследование липидного спектра сыворотки крови. Отклонения от нормы в показателях липидограммы встречались в обеих группах. В основной группе отклонения от нормальных значений в липидном профиле регистрировались в два раза чаще, чем в группе контроля (OШ=2,15 95 % ДИ: 1,59-3,19; р=0,02). У подростков, родившихся недоношенными, отмечается низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (9 (30 %) детей имели среднее значение 1,15 ммоль/мл по сранению с 0,9 ммоль/л у подростков в группе контроля, р=0,034), повышенные значения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (среди 12 (40 %) обследованных, рожденных раньше срока, зарегистрировано среднее значение 4,1 ммоль/л, против 2,5 ммоль/л у доношенных сверстников, р=0,013), что в свою очередь привело к увеличению индекса атерогенности (12 (40 %) детей основной группы имели среднее значение 3,1 ммоль/л против 2,6 ммоль/л в контрольной группе, р=0,033).
Следовательно, необходим регулярный мониторинг основных показателей липидограммы (ЛПВП, ЛПНП, индекс атерогенности) среди подростков, родившихся недоношенными.
Что касается исследования гликемии натощак, то в обеих группах показатели не выходили за рамки допустимых возрастных норм. Однако в основной группе показатели уровня глюкозы натощак в сыворотке крови были достоверно выше, чем в группе контроля (среднее значение для подростков, родившихся раньше срока, составило 5,3 ммоль/л, для группы контроля 4,2 ммоль/л, OШ=3,872 95 % ДИ: 2,69-5,92; р=0,02). Полученные результаты подтверждают тот факт, что недоношенные имеют более выраженную инсулинорезистентность тканей, которая, безусловно, может прогрессировать в условиях гормональных перестроек подросткового возраста, и явиться причиной развития нарушений углеводного обмена, и как крайнего варианта данной патологии сахарного диабета 2 типа.
Заключение
Таким образом, данное исследование еще раз подтвердило тот факт, что недоношенные дети и подростки, безусловно, формируют группу риска по различным метаболическим заболеваниям. Уже к подростковому возрасту дети, рожденные раньше срока, реализуют многие риски для здоровья. Так, в 100 % эта группа пациентов к препубертату имеет сочетание двух и более хронических заболеваний. Отмечается высокая частота нарушений физического развития и патологии опорно-двигательного аппарата у данной категории пациентов. В пубертатном периоде наблюдается начало дизрегуляции артериального давления, нарушений жирового и углеводного обменов, и в дополнении высокая отягощенность по компонентам метаболического синдрома среди родственников первой и второй степеней родства в их семьях. Выявленные нарушения диктуют необходимость углубленной оценки и более тщательного мониторинга состояния здоровья данной категории пациентов для выявления ранних маркеров хронических неинфекционных заболеваний, внедрения комплексных программ профилактики в дошкольном и младшем школьном возрасте, а также своевременного лечения выявленных отклонений.
Работа выполнена при поддержке Российского Гуманитарного Научного Фонда (№15-06-10539).
Библиографическая ссылка
Рафикова Ю.С., Лошкова Е.В., Подпорина М.А., Саприна Т.В., Михалев Е.В., Дмитриева А.В. СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ, РОДИВШИХСЯ НЕДОНОШЕННЫМИ И ИХ РОДСТВЕННИКОВ ПЕРВОЙ И ВТОРОЙ СТЕПЕНЕЙ РОДСТВА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 1. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26029 (дата обращения: 19.04.2024).