Артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться наиболее распространенной болезнью сердечно-сосудистой системы. На земном шаре зарегистрировано около 1 млрд человек, страдающих АГ, из которых 40 млн человек – жители Российской Федерации [1]. Причем гендерных особенностей практически нет: доля мужчин, страдающих АГ, – 45,4%, и 41,6% – доля женщин [2].
Метаболический синдром (МС) отличается большой распространенностью, особенно в индустриально развитых странах, нередко сопровождая АГ. Среди лиц в возрастной группе старше 30 лет пациенты с МС встречаются в 15–25% [3].
История изучения метаболического синдрома имеет длительный период, при этом авторами приводятся разные точки зрения о его составляющих. В литературных источниках указана неоднозначная информация о равноправности составляющих МС и их количестве. Важно отметить, что до настоящего времени нет единого определения и классификации МС. Лечебная тактика имеет разный подход. Если рассматривать МС в соответствии с позицией большинства исследователей, то его следует обозначить как единый и статичный набор множества различных клинических признаков, формирующихся вследствие воздействия неблагоприятных внешнесредовых факторов при наличии генетической предрасположенности к инсулинорезистентности (ИР) у больных, имеющих абдоминальное ожирение (АО). МС является одним из звеньев цепи, предшествующей развитию атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа, при его закономерной эволюции от инициальных изменений до развития нозологических форм [3–5].
Целью нашего исследования явился анализ данных литературы, посвященных изучению особенностей АГ у больных с метаболическими нарушениями (МН).
В Российской Федерации среди больных с АГ 74% пациентов имеют и МС [4]. По данным работ современных исследователей, сопутствующие метаболические нарушения (МН) осложняют течение АГ. Органы-мишени (ОМ) (сердце, сосуды и почки) больных АГ имеют более выраженные повреждения. У больных АГ с МН в отличие от больных без МН риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта увеличивается в 5 раз, поражения почек – в 3 раза, сосудов – в 2 раза [5].
По данным исследований пациенты с АГ в сочетании с различными МН имеют более высокие показатели артериального давления (АД) по данным суточной регистрации АД в сравнении с больными, не имеющими МН [6]. У больных АГ с МС регистрировались более высокие цифры как систолического, так и диастолического АД в течение суток. Суточный профиль АД у пациентов с МН характеризуется как «нон-диппер». Риск кардиальной и васкулярной патологии у таких пациентов, как известно, выше [7].
Важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений при МН является повышенный уровень пульсового артериального давления (ПАД) [8]. По данным некоторых исследователей, у больных с МС ПАД отличается более высокими значениями и малым уменьшением ночью, в связи с чем доказано, что сердечно-сосудистый риск повышается на 54% [9].
Колебания суточного АД, высокое ПАД и нарушение циркадного ритма вносят большой вклад в поражение ОМ. При многих хронических неинфекционных заболеваниях (АГ, МС, атеросклерозе, СД) первыми поражаются сосуды. При АГ происходят процессы сосудистого ремоделирования за счет пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК), повышенного синтеза межклеточного вещества, эластических волокон. Результатом данных изменений являются прогрессирующее утолщение комплекса интима-медиа, увеличение жесткости и ригидности стенок сосудов, уменьшение их эластичности. Следует отметить, что в условиях МН формирующиеся изменения артериальных стенок не только обусловлены нейрогуморальными и гемодинамическими процессами, но и осложняются развивающимися при МС инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией (ГИ) [10].
Увеличение жесткости стенок сосудов, возникающая гемодинамическая нагрузка, обусловленная ростом АД, ПАД, увеличением общего периферического сопротивления сосудов, в сочетании с влиянием ГИ и ИР на кардиомиоциты при МС приводят к развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Поражается еще один ОМ. Ангинотензин II (АТ II), катехоламины, инсулин и инсулиноподобный фактор роста, вызывающие репликацию ДНК и гиперплазию кардиомиоцитов, играют важную роль в развитии ГЛЖ. Неоднократно доказано, что при АГ на фоне МС развивается более выраженная ГЛЖ, чем при нормальном инсулиновом обмене [11]. ГЛЖ на фоне МС характеризуется концентрическим ремоделированием, повышением индекса массы миокарда левого желудочка и увеличением относительной толщины стенок ЛЖ, являясь неблагоприятным видом сердечного ремоделирования [12].
Поражение почек при АГ с наличием МС прежде всего связано с обменными нарушениями – ИР, АО, гиперлипидемией. Важным маркером повреждения почек является микроальбуминурия (МАУ). Она отражает дисфункцию эндотелия (ДЭ) и поражение сосудистой стенки в целом. В обширных популяционных исследованиях выявляется тесная связь между МС и МАУ [13].
Также доказано, что развитию МАУ способствуют ожирение и гипергликемия. Висцеральной жировой тканью синтезируется лептин, который повреждает почечную ткань вследствие запуска фиброза и повышения продукции коллагена I типа и пролиферации ГМК в почечных сосудах. Лептин повреждает почечные эндотелиоциты свободными радикалами кислорода, стимулирует выработку эндотелина-1. Некоторые исследователи утверждают, что при ожирении МАУ обусловлена высокой почечной фильтрацией [14].
По мнению большинства исследователей, основным механизмом патогенеза МС является ИР, которая связывает различные компоненты МС и способствует развитию осложнений АГ. Под ИР понимают снижение чувствительности периферических тканей к биологическим эффектам инсулина и развитие компенсаторной ГИ [15].
Отмечено, что АГ и ИР чаще имеются у лиц с ожирением, причем большое значение имеет АО. При висцеральном ожирении повышенный катаболизм липидов приводит к интенсивному образованию свободных жирных кислот (СЖК), которые, поступая в кровь, индуцируют ГИ. В свою очередь ГИ стимулирует активность симптатико-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Итогом активации данных систем являются повышение реабсорбции натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, задержка воды, нарушение работы ионных насосов (Na-K-АТФазы, Ca-Mg-АТФазы). Снижается содержание внутриклеточного калия, увеличивается поток натрия и кальция в цитоплазму клеток. В итоге повышается чувствительность эндотелия к прессорным воздействиям, запускается пролиферация ГМК. Некоторые исследователи считают, что развитие АГ при МС в условиях ИР связано со стимулирующим влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена (АТ) в почечной ткани. Напротив, в условиях нормогликемии экспрессия гена подавляется инсулином, в результате чего уменьшается секреция АТ. При ИР экспрессия гена нарушается, секреция АТ увеличивается [16].
В качестве причин ИР рассматриваются мутации кодирующего гена, образование аутоантител к инсулину и инсулиновым рецепторам или снижение их количества. Кроме этого, изменение структуры рецепторов и их сродства к инсулину либо изменение самой молекулы инсулина и механизма пострецепторного действия инсулина (изменение структуры глюкозотранспортного белка (GLUT 1)) могут также являться механизмами ИР [17].
ИР связана с мутациями гена инсулинового рецептора, гена PI3-киназы, генов белков семейства ИРС, гена ФНО-α, гена АПФ, гена PRAF-γ. Геномные мутации инсулинового рецептора снижают скорость образования рецепторной молекулы, повреждают рецептор на уровне посттрансляционного субстрата, оказывают отрицательное влияние на мембрану клеток, вызывая нарушение связи инсулина с рецептором [18]. Причинами развития приобретенной ИР считают быстрое истощение инсулина β-клеток при гипергликемии, глюкозо- и липотоксичность. При истощении продукции инсулина в ответ на выработку глюкозы поджелудочная железа уменьшает выработку инсулина, запускается инсулинопения, уменьшается паракринное влияние гормона на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы. В результате поражения инсулярного аппарата у пациентов с МС происходит нарушение деятельности ацинарного аппарата [19].
При ГИ усиленный липолиз висцерального жира увеличивает концентрацию СЖК в крови. В связи с этим стимулируются процессы атерогенеза, поражения ОМ – гипертрофируются сосудистая стенка и миокард. Активация САС приводит к стойкому повышению АД за счет механизмов задержки натрия и воды. Угнетаются свойства инсулина как вазодилататора в условиях дефицита синтеза оксида азота (NO). В результате этого ИР повышает риск развития кардиальной и васкулярной патологии — ишемической болезни сердца, АГ, мозгового инсульта [20].
МС с годами расширяет свои границы. Кроме нарушений углеводного и липидного обменов, к нему теперь относят МАУ, повышение уровня мочевой кислоты, ремоделирование миокарда левого желудочка, повышение агрегационной способности тромбоцитов, активности ингибиторов плазминогена, повышение факторов неспецифического воспаления в крови (С-реактивный белок (СРБ)), наличие ДЭ) [21].
Согласно представлениям современников, эндотелий – мощный эндокринный орган сердечно-сосудистой системы, который опосредует связь между кровью и тканями. Неотъемлемым условием коррекции АД является нормализация функции эндотелия, что характеризует протекторные свойства адекватной гипотензивной терапии. ДЭ характеризуется нарушением баланса, с одной стороны, вазодилатирующих, антипролиферативных факторов, с другой – вазоконстрикторных, пролиферативных и протромботических субстанций. Эндотелий является одновременно и мишенью при АГ, и медиатором кардиоваскулярной патологии [22].
Доказано, что эндотелий участвует в синтезе трех основных групп биологически активных соединений: вазодилататоры, вазоконстрикторы и третья группа — факторы эндотелиального происхождения, потенциирующие вазоконстрикцию (адгезивные молекулы, сосудистый фактор проницаемости, Е-селектин, Р-селектин, фактор Виллебранда, тромбомодулин, цитокины) [23].
К вазодилататорам эндотелия относят NO, простоциклин, гиперполяризующий фактор релаксации, эндотелиальный натрийуретический пептид. NO образуется из L-аргинина в клетках эндотелия под действием фермента NO-синтазы (eNOS). NO проникает в ГМК, вызывает их расслабление путем воздействия на гуанилатциклазу и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). NO уменьшает ремоделирование сосудистой стенки за счет уменьшения пролиферации ГМК, снижения выработки провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, привлекающих моноциты и провоцирующих развитие атеросклероза [24].
К вазоконстрикторам относят эндотелин-1, АТ II, серотонин, тромбоксан А2, простагландин F2, свободные радикалы, СЖК. В обычных условиях у здоровых лиц в плазме крови уровень эндотелина-1 низкий. Стимуляция его синтеза происходит в определенных условиях, например при гипоксии, повышении АД или под влиянием вазоактивных соединений – интерлейкина-1 (ИЛ-1), АТ II, тромбина, вазопрессина и др. [25].
Доказано, что вазоконстрикция стимулируется выработкой в большом количестве свободных радикалов, которые патогенетически обусловливают ДЭ. К ним относят супероксиданион, гидроксильный радикал, гидропероксидный радикал, перекись водорода, способные изменять функцию ДНК и действовать на макромолекулы белков, липидов, углеводов [26]. Эндотелиальные факторы вазодилатации блокируются свободными радикалами. Под их влиянием повышается образование молекул адгезии, моноцитарные клеточные элементы прилипают и проникают в стенки сосудов. В результате привлечения провоспалительных белков и клеток, увеличения адгезионной способности тромбоцитов создаются предпосылки для тромбообразования [27].
По данным многих авторов, неспецифическое воспаление играет патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ с МН и тесно коррелирует с ДЭ [28]. В частности, повышение в крови уровня СРБ тесно связывают с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, нередко даже фатальных. Это объясняется тем, что активация АТ II вызывает продукцию альдостерона, активацию каскада перекисного окисления липидов (ПОЛ), синтез фактора некроза опухоли (ФНО). В сосудистой стенке усиливается синтез провоспалительных молекул, что вызывает приток моноцитов в место ее повреждения [29].
АГ неразрывно связывают с активацией ПОЛ. Возникает нарушение равновесия между образованием свободных радикалов кислорода и продукцией антиоксидантной системы. На фоне метаболических нарушений эти процессы протекают более агрессивно для ОМ. В сосудистой стенке повышается активность воспалительных медиаторов – СРБ, интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-1 (ИЛ-1), ФНО, которые замыкают порочный круг в ДЭ. Имеется корреляционная связь повышения уровней систолического и диастолического АД, ПАД с повышением концентрации СРБ, ИЛ-6, ФНО и молекул эндотелиальной адгезии – GM-CSF, MCP-1, ICAM, VCAM [30]. ФНО потенциирует привлечение лейкоцитов и молекул адгезии на клетки эндотелия. Развивается воспалительная инфильтрация эндотелия с участием нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов. Сам ФНО является мощным активатором ПОЛ, снижает синтез NO, активирует свертывающую систему крови, усиливает вазоконстрикцию, повышает жесткость эндотелия, при хронических заболеваниях индуцирует ИР и дислипидемию. ИЛ-1 опосредует свое действие на макрофаги, эндотелиоциты, усиливает инфильтрацию сосудистой стенки. ИЛ-6 участвует в иммунных и воспалительных реакциях. Упомянутые биологически активные вещества вносят мощный вклад в поражение ОМ, увеличивая сердечно-сосудистый риск [31].
Наличие МН определяет повышение концентрации провоспалительных цитокинов в несколько раз. Активность воспаления более выражена у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обменов. Наиболее четко выявляется повышение показателей хронического неспецифического воспаления у больных с ожирением. Жировая ткань становится главным источником ФНО, вызывающим ИР и стимулирующим липолиз [32].
Однако в формировании АГ, в том числе и при МС, основную роль играет РААС. РААС ассоциируется с повышенным риском АГ при МС. В последние годы не стихает интерес к исследованию структурных изменений генов РААС. Носительство D аллеля гена ACE и AC генотипа гена AT1R в сочетании с лабораторными показателями ДЭ выявлялось у больных АГ с МН, что связывалось с влиянием полиморфизма генов РААС на состояние эндотелия сосудов [33]. Также у исследователей вызывает большой интерес анализ генов, связанных с ДЭ у больных АГ, имеющих МН. Отмечена взаимосвязь распределения полиморфизма генов и аллелей молекулы межклеточной адгезии sP-селектина и эндоваскулярного фактора VEGF с ДЭ.
Следует выделить, что у женщин с АГ, имеющих МН, имеет место функциональное повреждение эндотелия. При этом наблюдается повышение молекул межклеточной адгезии, васкулоэндотелиального фактора роста VEGF, концентрации эндотелина-1 и фактора Виллебранда, спонтанной и индуцированной адгезии тромбоцитов. Выявленные нарушения наиболее выражены при МС в сочетании с АГ у женщин в менопаузе. Характер нарушений функции эндотелия у женщин с АГ, имеющих МН, ассоциирован с полиморфизмом гена SELP (sP-селектин) и гена VEGF [34].
Заключение. Таким образом, у больных АГ с МН быстро прогрессирует поражение ОМ, чаще развиваются кардиоваскулярные осложнения, а фоном являются ИР с ГИ, ДЭ, неспецифическое воспаление и связанные с ними генетические мутации. Исследование в клинической практике особенностей течения АГ в условиях различных МН имеет важное практическое значение, так как МС значительно утяжеляет течение АГ. Рассмотрение аспектов влияния различных компонентов МС на клиническое течение АГ, безусловно, способствует пересмотру и разработке терапевтических подходов в первую очередь к профилактике осложнений, индуцированных обменными нарушениями, что представляет актуальное направление современной медицины.
Библиографическая ссылка
Полозова Э.И., Пузанова Е.В., Сеськина А.А. ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28756 (дата обращения: 19.04.2024).