На современном этапе медико-биологическая наука вплотную столкнулась с проблемами, вызванными атеросклерозом, а именно с сердечно-сосудистой патологией. Смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает ведущее место среди других нозологий [1; 2]. Эпидемиологические исследования выявили факторы, связанные с образом жизни и генетическими характеристиками. Их влияние способствует возникновению и развитию болезней, обусловленных атеросклерозом, в частности это ишемическая болезнь сердца (ИБС), они широко известны и получили название факторов риска [3-5]. Научная идеология по изучению роли факторов, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистой патологии, играет несомненную роль для оптимизации лечения, а также для первичной и вторичной профилактики. Такие признаки, характерные для сердечно-сосудистых заболеваний, называются биохимическими маркерами и используются во всем мире для разработки и реализации мероприятий, направленных на предупреждение этой патологии [6].
Целью обзора является анализ данных о механизмах развития сердечно-сосудистых осложнений и возможных способах фармакологической коррекции.
Был проведен анализ российской и зарубежной научной литературы, размещенной в базах данных: eLibrary, Scopus, Pubmed, Web of science.
Более чем в 90% случаев основным патогенетическим звеном развития ИБС является эндотелиальная дисфункция, вследствие атеросклеротического повреждения коронарных артерий, зачастую приводящая к внутрисосудистому тромбозу и стенозу. Для разработки рекомендательных предложений с целью своевременной диагностики и назначения адекватного лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы авторы уделяют внимание изучению факторов риска и их коррекции для предупреждения развития этой патологии. Эти факторы риска во многом универсальны и присущи большинству заболеваний сердечно-сосудистой системы [7; 8]. Изменение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП), превышающий физиологический показатель при гипертензии, ожирении и употреблении никотина (курение) относится к основным модифицируемым риск-факторам для формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Что касается нескольких риск-факторов, следует отметить более высокий уровень возможности для развития сердечно-сосудистых осложнений. К такого рода факторам повышенного риска относятся ожирение, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет и атерогенная дислипидемия. Наличие различных факторов риска и их комбинация, несомненно, является предрасполагающим к клиническим проявлениям патологии [9].
Следовательно, по определению ВОЗ, ИБС обусловлена нарушением равновесия между коронарным кровообращением и метаболическими потребностями миокарда [10; 11]. Дислипидемия, сопровождающая атеросклероз коронарных артерий, является ведущей причиной ишемии миокарда у больных ИБС. В условиях гипоксии миокарда полезный для аэробных процессов кислород превращается в его активные формы (АФК), способные усиливать процессы свободнорадикального окисления (СРО) и повреждать полиеновые жирные кислоты фосфолипидного слоя ЛНП. В роли окислителей структуры ЛНП выступают присутствующие в крови стимуляторы: кислород, ионы железа и железосодержащие белки. Исследованиями авторов Wang Y., Hekimi S. (2016) установлено, что в этом процессе ингибитором СРО выступает убихинон (коэнзим Q10), а именно его восстановленная форма [12]. Именно убифенол (QН2) и защищает частицы ЛНП от свободнорадикального окисления. В процессе окислительной реакции продукты окисления липидов, а именно их пероксиды, подвергаются деструктивным, структурным процессам, результатом которых является образование α-оксоальдегидов, подобных альдегиду малоновой кислоты (МДА). Взаимодействие МДА с концевыми Ʃ-аминогруппами аргинина в апопротеине В-100 частиц ЛНП обеспечивает конформационные изменения белковой молекулы, нарушая при этом их реагирование с рецепторами ЛНП. Помимо этого, окислительный стресс сопровождается снижением содержания оксида азота, являющегося причиной эндотелиальной дисфункции и прогрессирования заболевания [13]. Таким образом, к важнейшим особенностям патофизиологии ИБС относится дисфункция эндотелия и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Окислительно-модифицированные ЛНП нарушают метаболизм оксида азота (NO) [14]. Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции придается также ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, образованию простагландина H2 и тромбоксана А2 и В2. Другими местными регуляторами являются цитокины, опосредующие влияние на функцию эндотелия в условиях воспалительных реакций. Данные литературы свидетельствуют о взаимосвязи между факторами риска развития атеросклероза и высокими концентрациями в крови Ил-6, Ил-8 [15]. Периферическая вазоконстрикция и повышенная канальцевая реабсорбция воды и электролитов являются факторами, повреждающими сердце у пациентов с нестабильной стенокардией и атеросклеротическим поражением сосудов [16]. Основная вазодилаторная роль в интактном эндотелии отведена NO, который образуется в органах, тканях и клетках с участием NO-синтаз (NOS): эндотелиальной NOS-3, нейрональной NOS-1 и индуцибельной NOS-2. Нейрональная и эндотелиальная NOS являются конститутивными, кальцийзависимыми. Образование NO происходит в определённом режиме и небольшими порциями на фоне повышения концентрации Ca2+. Образовавшийся NO диффундирует к гладкомышечной клетке, активирует цитосомальную гуанилатциклазу, которая вызывает миорелаксацию и вазодилатацию. NO проникает как в стенки сосудов, так и тормозит агрегацию тромбоцитов и оказывает антиоксидантное действие. Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что повышение локальных вазоактивных веществ при угнетении сосудорасширяющих факторов может приводить к повреждению структуры сосудистой стенки, адгезии моноцитов, фагоцитирующих перекисно-модифицированные ЛНП и реагирующих со «скавенджер»-рецепторами с образованием пенистых клеток и развитием атеросклероза [17].
В настоящее время изучение роли нарушенного обмена холестерина и его окислительно-модифицированных производных остается актуальным вопросом при изучении сердечно-сосудистой патологии; в этом плане продолжается поиск препаратов, влияющих на регресс атеросклероза [18; 19]. Данные литературы свидетельствуют, что ингибитор фермента ГМГ-КоАредуктазы в синтезе холестерина (ХС) – статины, обладают способностью повышать уровень экспрессии eNOS, несомненно, влекущий за собой увеличение продукции NO [20]. Снижение концентрации ХС может позитивно влиять на реологические свойства крови, ингибировать активность фагоцитов, обеспечивающих проникновение ХС в стенку сосуда и пролиферацию гладкомышечных клеток [21]. В эксперименте у крыс со спонтанной гипертензией на фоне статинов установлено увеличение активности сосудистой eNOS и улучшение NO-продуцирующей функции эндотелия [22]. Итак, современные стандарты лечения предусматривают назначение статинов для первичной профилактики сосудистых осложнений при высоком уровне XC крови [23]. Статины принимают и с целью вторичной профилактики, а также для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Причём при ОКС применяют относительно высокие дозы статинов или их сочетают с другими препаратами гиполипидемического действия [22; 24]. Однако следует отметить, что высокие дозы статинов и их длительное применение вызывает развитие нежелательных реакций (НР): миопатии с рабдомиолизом, нарушения почечных и печеночных функций, цефалгии и головокружение [25; 26]. Одной из причин появления НР является снижение содержания антиоксидантов, в частности коэнзима Q10. Основным участием коэнзима Q10 в биохимических процессах является регуляция окислительно-восстановительных процессов в клетке. Коэнзим Q10 выполняет ряд функций, одна из них - участие в образовании энергии. Он переносит электроны в дыхательной цепи и обладает возможностью свободного перемещения в липидной фазе внутренней мембраны, акцептирует электроны из разных источников, передавая их в дыхательную цепь. Способствует регенерации электрохимического градиента и сопряжению окисления с окислительным фосфорилированием [27]. Следовательно, коэнзим Q10 выполняет функцию собирателя протонов от различных коферментов и простетических групп, входящих в дыхательную цепь, и подает электроны к цитохромоксидазе и кислороду. В сравнительном количественном отношении содержание убихинона в клетке превышает другие компоненты цепи переноса электрона (ЦПЭ) в 10-15 раз [28]. Более того, ионы водорода с электронами, собранные коэнзимом Q10, через точки сопряжения внутренней мембраны митохондрий, выкачиваются на наружную ее поверхность и генерируют протонный градиент. Объединившись с током покоя, ионы водорода образуют электрохимический градиент. Таким образом, на наружной поверхности внутренней мембраны образуется положительный потенциал и отрицательный на внутренней поверхности. Электроны непрерывно транспортируются по дыхательной цепи и на уровне IV комплекса цитохромоксидазы обеспечивают, с одной стороны, полное восстановление кислорода до молекулы воды, и, с другой - активируют фермент АТФ-синтазу, которая из АДФ и Рн при участии электрохимического градиента синтезирует молекулу АТФ - энергетическую валюту клетки [29; 30]. Итак, сопряжение окисления и окислительного фосфорилирования генерируют АТФ - необходимую для клетки энергию.
Следовательно, угнетение антиоксидантной функции коэнзима Q10 может поддерживать развитие окислительного стресса и способствовать гиперхолестеринемии. С другой стороны, эффективность действия статинов и развитие НР при их применении может быть связано с генетическим полиморфизмом, оказывающим влияние на фармакокинетику и фармакодинамику. Такого плана исследования весьма актуальны и на сегодняшний день немногочисленны. Изучена ассоциация полиморфизма rs4149056 гена SLCO1B1 с явлениями миопатии и рабдомиолиза, при которой нарушается активность транспортера органических анионов 1B1(OATP1B1). В результате этого страдает поступление статинов из кровотока в печень и увеличивается их нахождение в системном кровотоке. С целью определения риска развития НР - миопатии в клиническую практику внедрено определение данного генетического полиморфизма, а также с целью оценки максимальных безопасных дозировок. В фармакокинетике статинов еще участвует Р-гликопротеин, ATФ-связывающий транспортер. Он кодируется геном АВСВ1 и участвует в выведении препарата и энтероцита в просвет кишечника, также в желчь из гепатоцита. Существуют данные литературы, свидетельствующие о том, что генетический полиморфизм, определяющий сниженную активность транспортера, может способствовать более низкой эффективности статинов и развитию НР [31]. Несомненно также, что как нежелательные вещества статины подвергаются действию ферментов микросом, включая изоформу цитохрома Р450. Полиморфизм этих изоферментов может быть сопряжен с возможным развитием миопатий. При сопоставительном анализе результатов действия отдельных статинов - розувастатина и аторвастатина при тяжелых формах сердечно-сосудистой патологии эффективнее оказался розувастатин, так как реже вызывает НР [32]. Поэтому изучение эффективности и безопасности аторвастатина продолжается, несмотря на его широкое применение. Исследования Казакова Е.Р. и соавторов (2020) показали, что у пациентов с высокой эффективностью аторвастатина генотип АВСВ1 встречался в 28% случаев, а при низкой эффективности в 17% [33]. Ведущая роль полиморфизма гена SLCO1B1, который программирует синтез транспортера органических анионов (В), была подтверждена данными литературы, посвященными масштабным полигеномным исследованиям ассоциаций [34]. Нарушение функциональной активности данного транспортера снижает поступление статинов в биохимическую лабораторию - печень, что создает условия для более длительного их присутствия в системном кровотоке и развития НР. Итак, гиполипидемическая терапия аторвастатином с применением относительно небольших доз достаточно безопасна. Однако нормативные уровни ХС ЛНП достигаются у небольшой части пациентов (7%) с очень высоким риском и до 30% у больных с более высоким уровнем риска [35-38]. Следует отметить высокие значения ХС ЛНП у пациентов с наследственными формами дислипидемии, какой является семейная гиперхолестеринемия (СГХС) [39]. Это наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеинов с высоким содержанием ЛНП, кожными проявлениями и ИБС. В России гетерозиготная форма СГХС, по данным четырех российских клиник ИБС, определяется в 58,4% случаев больных. Для достижения целевого уровня требуется снижение уровня ЛНП примерно на 80%, что бывает невозможно даже при сочетанном применении статина с эзетимибом [40].
Известно, что в регуляторном процессе липопротеинов плазмы крови участвует особый белок PCSK9, являющийся сериновой протеазой, присутствующий в системе кровообращения. Его нативное действие заключается в разрушении рецепторов липопротеинов очень низкой плотности (рЛНП) и аполипопротеина Е2 типа. При взаимодействии ЛНП с рЛНП образуется комплекс рЛНП и ЛНП, он поглощается путем эндоцитоза в клетку печени, соединяется с ферментами лизосомы, и комплекс распадается. Освободившиеся рЛНП вновь оказываются на поверхности гепатоцита. При этом содержимое эндосомы расщепляется. Это циклический процесс, который снова повторяется. Изучение структуры и функциональной способности сериновой протеиназы - PCSK9 продемонстрировало, что она способна к связыванию с комплексом рЛНП-ЛНП. При этом ее роль заключается в препятствии процессу распада рЛНП и, таким образом, способствует их разрушению ферментами лизосом. Возможно, повышенное содержание в крови PCSK9 может приводить к нарушению транспорта ХС в клетку. Уровень этого фермента - PCSK9 в крови определяется генетическими особенностями пациента. Однако существуют данные, свидетельствующие о повышении уровня белка с 14-47% при лечении статинами [41]. Именно этот негативный фактор является причиной недостаточной эффективности статинов при длительном приеме. Угнетение РCSK9 способствует увеличению количества рЛНП и, соответственно, снижению уровня ХС ЛНП в крови. Оказалось, что в эпидемиологических исследованиях было установлено, что низкие уровни белка PCSK9, как правило, с более низким уровнем риска развития заболеваний атеросклеротического генеза. Поэтому создан лекарственный препарат эволокумаб, являющийся человеческим моноклональным иммуноглобулином G2, способный подавлять активность протеазы - PCSK9 [35]. Этот препарат препятствует действию PCSK9 на рЛНП поверхности гепатоцитов, способствуя увеличению экспонирования рЛНП на печеночных клетках и снижению сывороточной концентрации ХС ЛНП. Эффект развивается довольно быстро - к 14-му и 21-му дню лечения. Более того, действие препарата обратимо и не присутствует синдром рикошета. Определенные дозы - 140 мг эволокумаба в течение 2 недель или 420 мг 1 раз в месяц. Такое лечение способствует снижению ХС ЛНП от -57 до -72% сравнительно с исходными цифрами и по данным плацебо. Препарат эволокумаб оказывается эффективно снижающим уровень ХС ЛНП как в монотерапии, так и в комбинации с другой гиполипидемической терапией. Для изучения эволокумаба была разработана специальная программа - PROFICIO, которая предполагала обследование более 35 тыс. пациентов. Была установлена эффективность препарата как с первичной гиперлипидемией, так и при смешанной дислипидемии, а также его способность обеспечивать регресс атеросклеротического процесса венечных артерий, при этом снижая возможность развития конечных точек сердечно-сосудистых осложнений: несвоевременная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт, потребность в стационарном лечении тяжелых форм [35; 42].
Заключение. На основании анализа данных литературы показано участие различных факторов риска и их комбинации в генезе ишемии миокарда. Основным патогенетическим звеном является дислипопротеинемия, атерогенное повреждение эндотелия коронарных сосудов. Способствующую роль играет процесс ПОЛ, окислительная модификация ХС ЛНП, включая аро В-100. Окислительный стресс и метаболиты ПОЛ ингибируют экспрессию NO-синтазы и снижают продукцию NO. Широко применяемые в медицине статины оказывают гиполипидемическое действие, но снижают содержание антиоксидантов, в том числе коэнзима Q10. В связи с этим на их фоне часто развиваются нежелательные реакции у пациентов. В современной фармакологической науке разработаны новые препараты, такие как эволокумаб - моноклональные антитела, защищающие рецепторы ЛНП от действия сериновой протеазы. На основании данных следует отметить, что современная медико-биологическая наука добилась новых результатов в изучении происхождения болезней сердечно-сосудистой системы, вызванных нарушением обмена ХС, а также в разработке современных фармакологических препаратов с целью повышения эффективности лечения пациентов. Вместе с тем исследования в таком аспекте для разработки новых эффективных фармакологических препаратов и для более широкого их применения в практической медицине продолжаются.
Библиографическая ссылка
Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И., Можаева И.В. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30801 (дата обращения: 20.04.2024).