Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Кузнецова Е.Ю. 1 Соколова Т.А 1 Ольховик Т.И. 1

---

1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», Красноярск, Россия

Приведенный опыт лечения больной с миелодиспластическим синдромом высокотехнологичным препаратом, ингибирующим метилирование ДНК, – децитабином (Дакоген) представляет собой интерес в связи с тем, что ведение больных с миелодиспластическим синдромом все еще является нерешенной задачей. Подход к лечению МДС должен быть индивидуальным и основываться на группе риска больного, возрасте, соматическом статусе. При выявлении цитогенетических поломок (в частности, делеции 5 q хромосомы) преимущество в отношении повышения качества жизни даёт эпигенетическая терапия децитабином. Лечение дакогеном действительно обладает клинической эффективностью, вызывая высокий уровень общего ответа на терапию у больной миелодиспластическим синдромом, так как позволяет исключить потребность в гемотрансфузиях, снизить количество осложнений, связанных с переливанием донорской крови, сократить потребность в химиотерапии и поддерживающей терапии, повысить выживаемость больной, в данном случае на 14 месяцев, и тем самым увеличить время до прогрессирования заболевания.

Статья в формате PDF

94 KB

миелодиспластический синдром

дакоген

1. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

2. Грицаев С.В., Абдулкадыров К.М. Некоторые аспекты диагностики, прогнозирования и лечения миелодиспластического синдрома // Вестник гематологии. – 2008. – №3. – С. 45–53.

3. Грицаев С.В., Бессмельцев С.С. и др. Эффективность рекомбинантного эритропоэтина (Эпокрин) у больных миелодиспластическим синдромом // Вестник гематологии. – 2005. – № 9. – С. 27–32.

4. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. Прогностический потенциал морфологических и цитогенетических показателей у больных миелодиспластическим синдромом // Тер. Архив. – 2005. – № 7. – С. 22–27.

5. Грицаев С.В., Тиранова С.А., Мартынкевич И.С. и др. Особенности иммуноупрессивной терапии больных миелодиспластическим синдромом // Вестник гематологии. – 2005. – № 1. – С. 43–47.

6. Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). – 2007. – P. 405–411.

7. Germing U. et al. No increase in age-specific incidence of methylation // Hematologica. – 2004. – Vol. 89. – № 8. – P. 905–910.

8. Germing U., Strupp, Kuenden A. et al. // Haematologica. – 2006. – Vol. 91. – P. 1596–1604.

9. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myeloblastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 2088–2089.

10. Cazzola M., Malcovati I. Myelodysplastic syndromes – coping with ineffective hematopoiesis // Engl. J Med. – 2005. – Vol. 52. – № 3. – P. 536–538.

11. Kantarjian H., Issa J.-P., Rosenfeld C. et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes. Results of a phase III randomized study // Cancer. – 2006. – Vol. 106. – P. 1794–1803.

12. Kurzrock R. Myelodysplastic syndrome overview // Semin Hematol. – 2002. – Vol. 39. – P. 18–25.

13. Leone G., Teofili L., Voso M.T., Lubbert M. DNA methylation and demethylation drugs in myelodysplastic syndrome and secondary leukemias // Hematologica. – 2006. – Vol. 87. – P. 1324–1341.

В основе МДС лежат различные генетические аномалии, а также аномальное метилирование ДНК, приводящее к торможению экспрессии генов-онкосупрессоров, что в свою очередь приводит к множественным нарушениям клеточного цикла и дифференцировки клеток [1; 2].

К наиболее характерным изменениям хромосом при МДС относятся: делеция длинного плеча del 5(5q-) - у 27-30%, del 7(7q-) - у 4-10%, моносомия 7(-7) - у 15-25%, трисомия 8(+8) - выявляется у 20% пациентов, моносомия 5(-5) - у 5-10%, del 11(11q) - у 7-11%, делеция Y-хромосомы - у 5-10%, а также транслокации t(1; 3), t(1; 7), t(5; 7), t(2; 11), t(6; 9), t(11; 27), инверсия 3 хромосомы.

Заболевание характеризуется низкой продолжительностью жизни пациентов и быстрой трансформацией в острый миелобластный лейкоз, что определяет его высокую социальную значимость. При отсутствии лечения общий срок выживаемости составляет в среднем 0,4 года для больных с высоким риском прогрессирования и 5,7 года при низком риске прогрессирования. Срок до перехода в ОМЛ у 25% больных этих групп составляет соответственно 0,2 и 9,4 года [9]. Причинами смерти больных с МДС являются последствия цитопенических нарушений - в частности инфекции, тяжелые кровотечения, а также трансформация в ОМЛ [4; 12].

С совершенствованием методов диагностики МДС становится все более актуальным заболеванием в онко-гематологической практике. По данным западных авторов, заболеваемость МДС составляет 5 случаев на 100 000 населения в год [7]. По оценкам ведущих специалистов в России, в настоящее время в РФ насчитывается около 2,5 тысяч пациентов с МДС, средний возраст которых приближается к 40 годам. Однако централизованного учета больных МДС не ведется, а выявляемость заболевания остается на низком уровне. Трудности выявления МДС связаны с отсутствием типичной клинической картины и со сложной диагностикой заболевания, которая, помимо обычного клинического обследования, проводящегося при подозрении на любое онкогематологическое заболевание, включает обязательный морфологический анализ и цитогенетическое исследование костного мозга [2; 4; 8].   

По данным нашего гематологического отделения, наблюдается рост пролеченных больных с МДС, так, если за три года с 2005 по 2007 год было пролечено 19 больных, то уже в 2008-2010 гг. лечилось 42 человека.

Основными целями лечения МДС являются купирование симптоматики, снижение зависимости от гемотрансфузий, отсрочка прогрессирования до ОМЛ, увеличение выживаемости, улучшение клеточного состава крови, улучшение качества жизни [3; 5]. До последнего времени основные способы терапии МДС включали постоянные гемотрансфузии, применение препаратов эритропоэтина, колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, курсы интенсивной химиотерапии, трансплантацию костного мозга. К сожалению, все перечисленные методы являются малоэффективными или эффективны только у определенной группы пациентов, а также сопряжены с повышенным риском прогрессирования заболевания и смерти [10]. В этой связи особую важность приобретают препараты с принципиально новыми, более целенаправленными механизмами противоопухолевого действия. Таким препаратом является Дакоген (децитабин) - гипометилирующий агент, оказывающий противоопухолевое действие за счет торможения метилирования ДНК и индукции дифференцировки или апоптоза клеток [6; 13]. В мае 2006 года дакоген был зарегистрирован как средство для специфического лечения МДС. С 2007 года дакоген доступен в России.

По данным североамериканского исследования III Фазы медиана выживаемости и отсутствия прогрессии в ОМЛ среди ответивших на терапию дакогеном составила 17,5 месяцев против 9,8 месяцев в контрольной группе, получавшей поддерживающую терапию (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, рекомбинантный эритропоэтин) [11].

Приводим собственный опыт лечения больной с миелодиспластическим синдромом препаратом, ингибирующим метилирование ДНК, - децитабином( Дакоген).

Пациентка Л., 58 лет, наблюдалась в поликлинике у гематолога в течение 6 лет (2002-2008 гг.). В 2002 году во время медосмотра выявлены низкие цифры гемоглобина (в пределах 100-90г/л. В течение 5 лет периодически назначались препараты железа, витамин В12. С 2005 года гемоглобин снизился до 70-80 г/л, на лечении цифры не корригировались. В стернальном  пунктате выявлены умеренные изменения - пунктат гиперклеточный, за счет равномерного увеличения всех ростков миелопоеза с нарушением вызревания. Красный росток с выраженным мегалобластоидным компонентом, бластов 1,6%. Проводился поиск причины анемического синдрома (онкопоиск, аутоиммунный процесс и т.д.), но патологии, которая могла бы привести к упорной, рефрактерной анемии, не выявлено.

В апреле 2008 года для уточнения диагноза и лечения больная была госпитализирована в гематологическое отделение ГКБ № 7, где при повторном исследовании костного мозга на фоне сужения красного ростка  найдено 30% сидеробластов, кольцевидные формы 18%. Проведена трепанобиопсия - жировая ткань и костномозговые элементы в соотношении 2:1, 3:1, т.е. отмечается уменьшение кроветворных элементов. Данных за миело- и лимфопролиферацию нет. У больной диагностирован миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами, промежуточная группа риска 1. Проведено лечение: переливание эритроцитарной взвеси № 2. Выписана с клинико-гематологическим улучшеним - анемический синдром купирован, гемоглобин повысился до 120г/л. Повторные госпитализации в июне, сентябре 2008 г., апреле, июле 2009 года - поступала с выраженным анемическим синдромом (гемоглобин снижался до 60г/л, эритроциты 1,81*109). В стационаре проводились переливания эритроцитарной взвеси, получала эпоэтин альфа по 10 000 млн. МЕ 3 раза в неделю. Амбулаторно периодически получала лечение рекомбинантными эритропоэтинами.  

В сентябре 2009 г. впервые проведено цитогенетическое исследование костного мозга, выявлено: кариотип женщины, мозаичный вариант со структурными перестройками по типу делеции 5 q -del(5)(q31;q35). В миелограмме препарат умеренноклеточный, тип кроветворения преимущественно нормобластный с небольшим процентом мегалобластов. Белый росток несколько угнетен. Созревание гранулоцитов без особенностей, бластов 4,1%. Красный росток умеренно раздражен - представлен нормобластами 30,2%; мегалобластами 1%; соотношение белого и красного ростков 2,2:1; индекс созревания эритробластов 0,93; полихромазия. Мегакариоцитов 8/на100полей зрения.

Был диагностирован миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с изолированной делецией 5q, промежуточная группа риска - 1 (по IPSS), тяжёлое течение.

Учитывая отсутствие эффекта от паллиативной терапии, потребность в частых гемотрансфузиях, наличие делеции q 5 хромосомы, больной было решено провести лечение новым высокотехнологичным препаратом для эпигенетической терапии МДС - децитабином.

С 6.10. 2009 г. в гематологическом отделении ГКБ № 7 проведен первый курс лечения децитабином 50 мг № 5 в/в. После курса развилась глубокая панцитопения с присоединением фебрильной нейтропении, агранулоцитоз продолжался 12 дней. Проводилась терапия выхаживания в полном объеме: Г-КСФ Грасальва 30 млн. МЕ п/к № 18, переливание эритровзвеси № 5, тромбоконцентрат 27 доз, комбинированная антибактериальная терапия , противогрибковые препараты, ацикловир. В дальнейшем проведено ещё четыре пятидневных курса лечения дакогеном со снижением дозы до 35 мг. После курсов развивалась умеренная тромбоцитопения без геморрагического синдрома, получала переливание тромбоконцетрата. Последний курс лечения дакогеном проведен в марте 2010 года.

На фоне проведенных 5 курсов лечения высокотехнологичным препаратом, восстанавливающим баланс генов, дакогеном, получен клинико-гематологический эффект: исчезла потребность в гемотрансфузиях, нормализовались показатели гемограммы. Диагностирована гематологическая ремиссия МДС. Длительность ответа составляет 14 месяцев. Всё это время больная наблюдается у гематолога в поликлинике, лечения не получает.

Выводы:

1. Ведение больных с миелодиспластическим синдромом всё ещё является нерешённой задачей.
2. Диагноз МДС ставится всегда с осторожностью, путем исключения других заболеваний, которые могли бы привести к развитию цитопений.
3. Для постановки диагноза МДС необходимы не только рутинные гематологические методы обследования, но и обязательное проведение цитогенетического исследования костного мозга.
4. Подход к лечению МДС должен быть индивидуальным и основываться на группе риска больного, возрасте, соматическом статусе.
5. При выявлении цитогенетических поломок, как в нашем случае, при выборе тактики лечения преимущество в отношении качества жизни даёт эпигенетическая терапия децитабином.
6. Лечение дакогеном действительно обладает клинической эффективностью, вызывая высокий уровень общего ответа на терапию у больной миелодиспластическим синдромом, так как позволяет исключить потребность в гемотрансфузиях, снизить количество осложнений, связанных с переливанием донорской крови, оптимизировать использование препаратов крови, сократить потребность в химиотерапии и поддерживающей терапии, повысить выживаемость больной, в данном случае на 14 месяцев, и тем самым увеличить время до прогрессирования заболевания.

Рецензенты:

• Винник С.Ю., д.м.н., профессор, зав. кафедрой О.Х. КрасГМУ, г. Красноярск.
• Никулина С.Ю., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 1 КрасГМУ, г. Красноярск.

Работа получена 11.08.2011

Библиографическая ссылка