Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ОЦЕНКА ПОЛУЭМПИРИЧЕСКИХ МЕТОДОВ РАСЧЁТА СТРУКТУРЫ N – АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ОКТАНОЛ – ВОДА

Андрюков К.В. 1 Коркодинова Л.М. 1 Данилов Ю.Л. 1 Вахрин М.И. 1
1 ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия
Исследованы количественные соотношения структурных параметров N– арилзамещенных производных антраниловой кислоты с коэффициентом распределения октанол – вода. Выполнены квантово-химические расчёты исследуемых соединений полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с использованием программы Gaussian 03. Рассчитаны суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциал Σ(φ) и абсолютная величина заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Составлено по два корреляционных уравнения связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами рассчитанными методами РМ3 и АМ1. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения констант липофильности восьми новых соединений из этого ряда. Теоретически рассчитанные значения подтверждены экспериментально. Таким образом, на основании результатов отбора расчётных квантово-химических дескрипторов, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе 1-октанол-вода и будут использованы в дальнейших исследованиях для прогнозирования log P вновь синтезированных соединений.
N-арилзамещенные производные антраниловой кислоты
константа липофильности (logP)
квантово-химические параметры
1. Андреева Е. П. Расчёт липофильности органических соединений на основе структурного сходства и молекулярных физико-химических дескрипторов / Е. П. Андреева, О. А. Раевский // Хим. фарм.журнал. - 2009. - Т. 43, №5. - С. 28 - 32.
2. Андрюков К. В. Прогнозирование значений констант ионизации в ряду замещенных амидов и гидразидов N-ацил-5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот с использованием квантово-химических параметров // Хим. фарм. журнал. - 2009. -Т. 43, №4. - С. 3 - 6.
3. Матюшин А. А. Оценка липофильности некоторых антиоксидантов нового поколения / А. А. Матюшин, Д. А. Царев, М. А. Григоренко // Фармация. - 2008. - №5. - C. 23 - 29.
4. Kubinyi. H. QSAR: Hansch Analisys and Related Approaches / Wiley-VCH, Weinheim. - 1993. pp. 21 - 56.
5. Leo A., Hansch C., Elkins D. Partition coefficients and their uses // Chemical reviews. - 1971. - Vol. 71. - P. 525 - 616.
6. Medic-Saric M., Mormar A. // J. Jasprica, Acta Pharm. - 2004. - № 54. - P. 91 - 101.
7. Moridani MY., Galati G., O'Brien PJ. Comparative quantitative structure toxicity relationships for flavonoids evaluated in isolated rat hepatocytes and HeLa tumor cells // Chem. Biol. Interact., 2002. - 139(3). - P. 251 - 264.

Исследование диффузии молекул лекарственных веществ в липидной фазе на данный момент является одним из перспективных направлений в фармации, которое позволяет изучить механизм распределения препаратов в организме: преодоление клеточных мембран и дальнейший пассивный транспорт молекул [4, 5, 6, 7]. Степень растворимости в липидах по отношению к растворимости в воде характеризует липофильность и обычно определяется как коэффициент распределения октанол - вода (log P). Липофильность - физико-химический параметр, вызывающий большой интерес в QSAR (Quantitative Structure - Activity Relationships) исследованиях благодаря значительной роли в описании динамических и фармакокинетических аспектов действия биологически активных веществ. Экспериментально определение log P является достаточно трудоёмким и дорогостоящим, поэтому важно найти такой расчетный теоретический метод, который позволял бы с достаточно большей точностью предсказывать липофильность. Выбор оптимального метода для прогнозирования физико-химических свойств, к которым относится log P, является весьма актуальным в настоящее время [1, 2, 3].

Целью данной работы является изучение зависимости констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты (16 соединений).

R= H, R1= NH2, R2= NH2 (I); R= H, R1= OH, R2= NHCH2C6H5 (II); R= H, R1= OH, R2= NHCOC6H4(2-OCH3) (III); R= H, R1= OH, R2= NH2 (IV); R= H, R1= OH, R2= NHCOCH2C6H5 (V); R= Br, R1= NH2, R2= NH2 (VI); R= Br, R1= NH2, R2= NHCOC6H5 (VII); R= Br, R1= NH2, R2= NHCOC6H4(4-NO2) (VIII); R= Br, R1= NH2, R2= NHCOC6H4(2-COOH) (IX); R= I, R1= NHCH2C6H5, R2= NHCOCH2C6H5 (X); R= I, R1= NHCH2CH2OH, R2= NHCOC6H5 (XI); R= I, R1= NHCH3, R2= NHCOC6H5 (XII); R= I, R1= NHNH2, R2= NHCOC6H5 (XIII); R= I, R1= NHCH3, R2= NHCO(2-фурил) (XIV); R= H, R1= OH, R2= NHCOC6H4(3-NO2) (XV); R= H, R1= OH, R2= NHCOC6H3(2,4-2Cl) (XVI).

Для изучения связи структуры с константами липофильности мы использовали из рассчитанных электронных параметров суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

Экспериментально найденные величины констант липофильности соединений I - XVI приведены в таблице 1. Значения log Pэксп лежат в интервале от 1,38 до 3,42.

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log Pэксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|), ΣN(|q|), ΣH(E), ΣH(φ) и ΣH(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции (табл.1): ΣN(E), ΣО(φ), ΣO(|q|) и ΣH(E).

Таблица 1

Экспериментально определенные константы липофильности и квантово-химические параметры N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанные методами РМ3 и АМ1

Соединение

logPэксп

Метод РМ3

Метод АМ1

ΣN(E)

ΣО(φ)

ΣO(|q|)

ΣH(E)

ΣN(E)

ΣО(φ)

ΣO(|q|)

ΣH(E)

I

1,38

1,08

12,28

0,38

7,19

1,10

12,05

0,37

7,08

II

2,46

0,24

13,45

0,38

16,24

0,29

13,24

0,37

15,79

III

3,42

0,23

44,33

0,94

15,12

0,12

43,70

0,93

14,82

IV

1,68

0,55

11,96

0,41

7,19

0,56

11,73

0,37

6,97

V

1,99

0,10

28,92

0,70

16,67

0,11

28,15

0,63

16,49

VI

1,59

1,09

12,36

0,40

6,81

1,10

12,16

0,40

6,68

VII

2,09

0,84

28,59

0,71

15,86

0,63

27,96

0,69

15,44

VIII

1,56

0,71

54,47

1,90

7,22

0,75

54,05

1,44

14,18

IX

1,81

0,90

44,34

1,08

15,26

0,76

43,86

1,02

14,76

X

2,85

1,00

33,68

0,71

25,87

0,70

32,82

0,74

25,85

XI

2,78

0,75

45,13

0,97

16,48

0,48

44,57

1,01

15,77

XII

2,68

0,70

29,68

0,71

15,93

0,55

29,31

0,74

15,49

XIII

2,56

1,23

29,33

0,71

15,87

1,13

28,48

0,68

15,61

XIV

2,74

0,62

28,34

0,73

12,51

0,57

27,79

0,69

12,33

XV

1,51

0,53

54,52

1,96

15,91

0,70

53,76

1,40

13,60

XVI

2,07

0,20

27,66

0,73

13,87

0,16

27,30

0,69

15,25

С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использовано 4 переменных. Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P. Всего было сгенерировано свыше 30 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 2).

Таблица 2

Уравнения регрессии связи констант липофильности (log P рассч) с квантово-химическими параметрами N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты

Уравнение регрессии

R

F

n

Метод РМ3:

1

log P рассч1 = 1,520 + 0,060 × ΣО(φ) -

- 1,892 × ΣO(|q|)+ 0,027 × ΣH(E)

0,803

7,28

16

2

log P рассч2 = 2,000 - 0,296 × ΣN(E)+

+ 0,074 × ΣО(φ) - 2,261 × ΣO(|q|)

0,802

7,24

16

Метод АМ1:

3

log P рассч3 = 1,992 + 0,127 × ΣО(φ) -

- 5,445 × ΣO(|q|) + 0,032 × ΣH(E)

0,790

6,65

16

4

log P рассч4 = 2,488 - 0,204 × ΣN(E)+

+ 0,143 × ΣО(φ) - 6,031 × ΣO(|q|)

0,802

5,96

16

Полученные уравнения регрессии были использованы для расчёта значений log P восьми соединений.

R= H, R1= NHCH2CH=CH2, R2= NHCO(2-фурил) (I); R= I, R1= NHCH2CH2OH, R2= NHCOCH2C6H5 (II); R= I, R1= NHCH2CH2OH, R2= NHCO(2-фурил) (III); R= I, R1= N(CH3)2, R2= NHCO(2-фурил) (IV); R= H, R1= NHC6H4(4-Br), R2= NHCH2C6H5 (V); R= H, R1= NHC6H4(4-Br), R2= N(COCH3)CH2C6H5 (VI); R= H, R1= NHC6H4(4-CH3), R2= NHCH2C6H5 (VII); R= H, R1= NHC6H4(4-CH3), R2= N(COCH3)CH2C6H5 (VIII).

Расчёты констант липофильности (log P рассч1, 2, 3, 4) выполняли с помощью четырёх уравнений. Полученные результаты с применением расчётных методов PM3 и AM1 приведены в таблице 3. Сопоставляя значения констант липофильности, представленные в таблице 3, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных (log Pэксп) и расчётных величин (log P рассч1, 2, 3, 4).

Таблица 3

Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты

Соединение

PM3, log Pрассч

АМ1, log Pрассч

log Pэксп

1

2

3

4

I

2,35

2,35

2,42

2,34

2,35

II

2,73

2,77

2,53

2,47

2,45

III

2,52

2,68

2,14

2,20

2,60

IV

2,27

2,38

2,10

2,12

2,90

V

2,50

2,17

2,95

2,50

2,28

VI

3,00

2,73

3,39

2,97

2,52

VII

2,53

2,16

3,05

2,50

2,33

VIII

3,05

2,73

3,42

2,93

2,40

Для проведения сравнительной оценки экспериментальных (log Pэксп) и расчётных величин (log P рассч1, 2, 3, 4) вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза для уравнений 1 - 4 : S1 = 0,30, S2 = 0,14, S3 = 0,91 и S4 = 0,33. Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнения №2 и квантово-химических параметров, рассчитанных методом PM3, приводит к более высоким результатам расчёта log P (S2 = 0,14), в сравнении с методом АМ1 (S3 = 0,91 и S4 = 0,33).

Таким образом, на основании результатов отбора расчётных квантово-химических дескрипторов получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе 1-октанол-вода и будут использованы в дальнейших исследованиях для прогнозирования log P вновь синтезированных соединений.

Рецензенты:

  • Михалев А. И., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития, г. Пермь.
  • Панцуркин В. И., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития, г. Пермь.

Библиографическая ссылка

Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И. ОЦЕНКА ПОЛУЭМПИРИЧЕСКИХ МЕТОДОВ РАСЧЁТА СТРУКТУРЫ N – АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ОКТАНОЛ – ВОДА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6092 (дата обращения: 23.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074