Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

РАЗВИТИЕ РАННИХ ПРИЗНАКОВ ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Теплякова Е.Д. 1 Сависько А.А. 1 Шестопалов А.В. 1 Тарасова Н.Е. 1 Асланян К.С. 2, 1 Тарасова Е.А. 1
1 Ростовский государственный медицинский университет
2 ГБУ Ростовской области «Областная детская больница»
Одним из побочных действий полихимиотерапии является развитие прогрессирующей дисфункции миокарда. Сердечно-сосудистые осложнения возникают на разных этапах проведения терапии и в тяжелых случаях могут приводить к прогрессирующей дисфункции миокарда и сердечной недостаточности. В настоящее время биологические маркеры широко используются в кардиологии для диагностики повреждения структуры и функции миокарда, а также для оценки прогноза заболевания и развития осложнений. С помощью определения уровня предшественников натрийуретических пептидов у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии возможно выявить ранние изменения в миокарде. Повышение предсердного натрийретического пептида является маркером повреждения миокарда в период манифестации заболевания, а мозгового натрийретического пептида на всех этапах проводимой терапии. Тесные корреляционные связи между концентрацией натрийуретических пептидов и показателями диастолической функции миокарда свидетельствуют об изменении релаксационных свойств миокарда после проведения полихимиотрапи.
предсердный и мозговой натрийуретические пептиды
диастолическая дисфункция
острый лимфобластный лейкоз
дети
1. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. Т. 41. № 5. С. 100-104.
2. Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. // Тер архив. - 2003. - Т. 75, № 9. С. 40-45.
3. Сависько А. А. Разработка новой допплерографической методики выявления минимальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 2 (125). - С. 140-145.
4. Danzmann L. C., Bodanese L. C., Kohler I., Torres M. R. Left atrioventricular remodeling in the assessment of the left ventricle diastolic function in patients with heart failure: a review of the currently studied echocardiographic variables. Cardiovasc Ultrasound. 2008;6:56-69
5. Mair J. Role of Cardiac Natriuretic Peptide Testing in Heart Failure // Clinical Chemistry.-2002. - Vol.48. - P. 977-978.
6. Moe G.W. B:type natriuretic peptide in heart failure // Curr. Opin9. Moe G.W. B:type natriuretic peptide in heart failure // Curr. Opin. Cardiol. - 2006. - V. 21. - Р. 208-214.
7. Weber M., Hamm C. Role of B:type natriuretic peptide (BNP) and NT:proBNP in clinical routine // Heart. - 2006. - V. 92. - Р. 843-849.
Введение

Доказано [5], что кардиальные натрийуретические пептидные гормоны  (НУП) принимают участие во многих патологических процессах, в том числе связанных с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы. Предсердный натрийуретический пептид (ANP) - гормон белковой природы, который синтезируется миоцитами предсердия и секретируется в ответ на растяжение предсердий [2], а мозговой натрийуретический пептид (BNP) - это нейрогормон, синтезируемый в миокарде желудочков и выделяемый в кровоток в ответ на дилатацию желудочков сердца и повышенную нагрузку давлением [6,7]. Повышение концентрации их предшественников proANP и NT-proВNР в плазме периферической крови является одним из наиболее постоянных и ранних признаков формирования сердечной недостаточности. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка, связанное, в первую очередь, со снижением диастолического расслабления и растяжимости мышечных волокон является относительно ранним функциональным нарушением. По мнению исследователей [1,4], наиболее эффективным методом для выявления  ранних повреждений миокарда является оценка диастолической функции ЛЖ.

Целью настоящей работы явилось выявление маркеров ранних кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.

Материалы и методы. Обследовано 75 больных, 44 мальчика и 31 девочка с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), находившихся на лечении в детском отделении клиники ГБОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета и в отделении онкологии и гематологии c химиотерапией ГБУ Ростовской области  Областная детская больница. Средний возраст пациентов составил 6,74±0,49 лет. Медиана возраста больных составила 6,0 лет. Всем детям с ОЛЛ было проведено лечение по стандартной  и промежуточной группам риска протокола ALL-MB-2008. Исследование показателей проводилось трехкратно, в связи с чем обследуемые были разделены на три группы. Группу 1а составили 75 пациентов с острым лимфобластным лейкозом до начала полихимиотерапии, в группу 1б вошло 67 больных после проведения индукции ремиссии, группа 1d была сформирована из 62 ребенка, интенсивный курс полихимиотерапии которым был завершен. В контрольную группу вошел 81 пациент 1 и 2 групп здоровья, сопоставимых с больными ОЛЛ по возрасту, полу. Всем детям была выполнена  комплексная трансторакальная ДэхоКГ с использованием сканера Aspen (Siemens-Acuson) с помощью кардиальных датчиков, имеющего программу для проведения тканевой допплерографии. Глобальную сократительную способность левого желудочка также оценивали с помощью ударного объема (УО), фракции выброса и фракции сокращения  ЛЖ. Диастолическую функцию - с помощью времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), времени замедления пика раннего диастолического наполнения ЛЖ (Dt, мс), индекса жесткости миокарда (ИЖМ), отношения пиковой скорости раннего диастолического наполнения  ЛЖ к пиковой скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ  - Е/А  и разработанного нами нового временного показателя В(Е-Еа) [3].  Определение содержания pro-ANP и NT-proBNP в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с помощью тест-систем «BIOMEDICA» (США) и «Вектор-Бест» (Россия). Математическая обработка данных проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA).  Все величины представлены как средние величины ±ошибки средней арифметической (М±m).  Достоверность различия сравниваемых показателей определяли методами непараметрической статистики. Достоверными полученные данные считали в случае р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средние значения показателей, отражающих систолическую и диастолическую функции миокарда, представлены в табл.1. Причем показатели, характеризующие систолическую функцию миокарда, у обследуемых детей достоверно не отличались. У детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ показатель Е/А в 100 % случаев был выше 1, то есть соответствовал нормальным значениям.  Однако у всех детей с ОЛЛ данный показатель был достоверно ниже (р<0,05), чем у детей контрольной группы.

Таблица 1 Средние значения (М±м) фракции выброса и фракции укорочения у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии

Показатель

Контрольная группа, N=81

Группа 1 а,

N=75

Группа 1б,

N=67

Группа 1 в, N=62

 Ударный объем, мл

38,10±1,34

37,13±1,95

35,95±2,10

38,62±2,16

Фракция выброса, мл

65,15±0,74

67,80±0,92

66,83±0,97

66,94±0,59

Фракция укорочения, %

37,06±0,55

37,24±0,66

35,89±0,75

36,12±0,64

Е/А

1,76±0,05

1,36±0,03*

1,36±0,03*

1,39±0,04*

Dt,мс

102,09±2,18

103,58±1,61

105,90±2,26

107,86±1,87*

IVRT,мс

67,28±1,35

70,00±1,43

70,66±1,91

69,92±1,58

Индекс жесткости

0,50±0,01

0,55±0,03

0,58±0,01*

0,62±0,02*

      B(E-EEa), мс

18,72±1,21

18,70±2,10

27,80±3,30*

34,80±4,20*

*- данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Данные о концентрации НУП в сыворотке крови обследуемых пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2 Содержание proANP и  NT-proBNP  в сыворотке  крови у детей контрольной группы и больных ОЛЛ  на разных этапах полихимиотерапии (M±m)

Натрийуретические пептиды

Контрольная группа

Группа 1а

Группа 1б

 

Группа 1в

 

proANP, нмоль/л

0,56±0,07

(N=18)

0,99±0,18*

(N=15)

0,78±0,18

(N=12)

0,71±0,09

(N=20)

NT-proBNP, пг/мл

9,18±3,26 (N=34)

173,31±30,75*

(N=28)

46,89±15,75*

(N=37)

98,24±21,79**

(N=48)

* - данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,05);

**- данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,001).

При анализе  концентрации НУП в сыворотке крови обследуемых установлено, что содержание proANP в крови детей контрольной группы составляло 0,56±0,07 нмоль/л,  при этом во всех группах обследуемых пациентов с ОЛЛ отмечалось повышение средних значений концентрации этого пептида в сыворотке крови. Однако только  у пациентов первой группы эти различия были статистически значимыми (р<0,05). По-видимому, повышение pro-ANP является компенсаторным механизмом для преодоления последствий воздействия гипоксии на миокард. Тем не менее происходит его быстрое истощение, и в дальнейшем в процессе проведения терапии его повышение не наблюдается. В процесс повреждения сердечной мышцы вовлекаются другие механизмы, среди которых могут быть токсическое действие ПХТ, сопроводительной терапии, инфекционные процессы. При анализе данных, представленных в табл. 2, установлено, что у всех пациентов с ОЛЛ в процессе ПХТ концентрации NT-proBNP увеличивалась. В  группе 1а,  в период манифестации  ОЛЛ  было установлено   повышение  концентрации NT-proBNP в сыворотке крови обследуемых до 173,31±30,75 пг/мл,  а в группе 1б было выявлено его умеренное снижение до 46,89±15,75 пг/мл.  Однако в группе 1в вновь регистрировалось  достоверное увеличение относительно группы контроля уровня NT-proBNP  до 98,24±21,79  пг/мл (р<0,05). Далее нами был проведен корреляционный анализ между содержанием НУП в сыворотке крови пациентов с ОЛЛ на разных этапах ПХТ и показателями систолической и диастолической функций миокарда (табл. 3).

Таблица 3 Корреляционные связи  между концентрацией в сыворотке крови натрийуретических пептидов и показателями  диастолической функции миокарда  у детей с острым лимфобластным лейкозом

 

Показатели, в соответствующие сроки

Группа 1 а

Группа 1б

Группа 1в

proANP

NT-proBNP

proANP

NT-proBNP

proANP

NT-proBNP

УО

r =-0,36,

p>0,05

r =0,78,

p<0,05

r =0,21,

p>0,05

r =-0,51,

p<0,05

r =0,45,

p>0,05

r =-0,35,

p>0,05

Фракция выброса

r =0,69,

p<0,05

r =0,52,

p<0,05

r =0,04,

p>0,05

r =0,22,

p>0,05

r =-0,10,

p>0,05

r =0,68,

p>0,05

Фракция укорочения

r =-0,24,

p>0,05

r =0,65

p<0,05

r =-0,43,

p>0,05

r =-0,36,

p>0,05

r =0,24

p>0,05

r =0,17

p<0,05

Е/А

r =0,83,

p<0,05

r =-0,33,

p>0,05

r =-0,05,

p>0,05

r =0,76,

p<0,05

r =0,98,

p<0,05

r =0,55,

p<0,05

Dt

r =-0,34,

p>0,05

r =0,7,

p<0,05

r =0,88,

p<0,05

r =0,10,

p>0,05

r =0,9,

p<0,05

r =0,9,

p<0,05

IVRT

r =-0,06,

p>0,05

r =-0,04,

p>0,05

r =-0,41,

p>0,05

r =-0,47,

p>0,05

r =0,92,

p<0,05

r =0,32,

p>0,05

Индекс жесткости

r =0,14,

p>0,05

r =0,54,

p<0,05

r =0,61,

p>0,05

r =0,29,

p>0,05

r =0,74,

p<0,05

r =0,9,

p<0,05

В (Е-Еа)

r =0,51,

p<0,05

r =0,55,

p<0,05

r =0,21,

p>0,05

r =0,63,

p<0,05

r =0,8,

p<0,05

r =0,51,

p<0,05

При проведении корреляционного анализа установлено, что у детей группы 1а имеются сильные положительные корреляционные связи между уровнем proANP и индексом Е/А, а также умеренные прямые связи между уровнем proANP и ФВ и показателем, характеризующим ДФ миокарда - индексом В(Е-Еа). В то же время NT-proBNP умеренно коррелирует с показателями систолической функции миокарда и имеет достоверные положительные корреляционные связи с показателями ДФ миокарда -Dt,  индексом жесткости и показателем В(Е-Еа). Следовательно, усиление сердечного выброса на фоне преобладающего гиперкинетического типа гемодинамики,   повышения жесткости миокарда, увеличение содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов данной группы свидетельствует о возникновении поражения сердечной мышцы. У пациентов группы 1б достоверных корреляционных связей между показателями систолической функции миокарда и содержанием в сыворотке крови proANP не выявлено. Однако получены достоверные умеренные отрицательные связи между УО и концентрацией NT-proBNP. При оценке корреляционных связей между показателями ДФ и НУП установлено, что между содержанием в крови proANP и показателем Dt имеется прямая достоверная связь, в то врмя как содержание NT-proBNP коррелирует с индексом В(Е-Еа) и показателем Е/А. Следовательно, у детей в период проведения ПХТ после окончания индукционного периода возникают нарушения процессов метаболизма и релаксации миокарда ЛЖ, по-видимому, обусловленные токсическим воздействием на миокард ПХТ, проводимой сопроводительной терапией и возникающими инфекционными осложнениями. При проведении корреляционного анализа между рассматриваемыми показателями у детей группы 1в выявлены сильные достоверные положительные связи между параметрами характеризующими ДФ миокарда и proANP, а также достоверные сильные связи между показателем Dt,  индексом жесткости и умеренные связи  между показателями В(Е-Еа) , Е/А и содержанием NT-proBNP. Следовательно, в этот период у детей с ОЛЛ вероятнее всего формировалось вялотекущее персистирующее поражение кардимиоцитов, характеризующееся повышением жесткости миокарда и нарушением его релаксационных свойств. При этом индекс жесткости миокарда и показатель В(Е-Еа) являются наиболее чувствительным диагностическим критерием, отражающим процессы изменения ДФ миокарда у детей с ОЛЛ.

Анализ сопряженности концентрации НУП и показателями ДФ миокарда представлен в табл. 4. При проведении сопряженного анализа  установлено, что повышение индекса жесткости у пациентов группы 1а было достоверно сопряжено с повышением содержания как proANP,  так и  NT-proBNP, поскольку χ2=4,55 и χ2=19,05 соответственно при p<0,05. Также выявлены достоверные умеренные сопряженные связи с повышением индекса жесткости, показателя В(Е-Еа) и увеличением концентрации NT-proBNP  у пациентов группы 1в (χ2=4,89). 

Таблица 4 Сопряжённый анализ показателей диастолической функции с содержанием натрийуретических пептидов у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии

   Показатели в соответсвующие сроки

Группа 1а

Группа 1б

Группа 1в

proANP,

χ², р

NT-proBNP,

χ², р

proANP,

    χ², р

NT-proBNP,

χ², р

proANP,

χ², р

NT-proBNP,

    χ², р

Индекс жесткости

4,5

p=0,043

19,05

р=0,012

0,18

р=0,6

0,46

р=0,04

0,21

р=0,72

4,89

р=0,03

В (Е-Еа)

0,46

p=0,71

0,3

р=0,62

0,5

р=0,4

1,9

р=0,43

0,03

р=0,55

3,89

р=0,04

Таким образом, у пациентов с ОЛЛ наиболее значимыми диагностическими маркерами для выявления ранних признаков повреждения миокарда после окончания интенсивного курса ПХТ являются изменения индекса жесткости, допплерографического показателя В(Е-Еа)  и повышение NT-proBNP.  Установлено, что у пациентов с ОЛЛ до начала химиотерапии систолическая и диастолическая функции миокарда не изменялись. Повышение содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов данной группы свидетельствует о возможном возникновении поражения сердечной мышцы, вызванном опухолевым процессом, возникающие на фоне гипоксии анемического синдрома. В процессе проведения ПХТ у детей с ОЛЛ регистрировались отсутствие изменений систолической функции миокарда, а также диастолической функции при определении ее общепринятыми методами. При этом показатель В(E-Ea), характеризующий начальные проявления диастолической дисфункции, был достоверно больше, чем у детей контрольной группы. Уровень концентрации proANP не увеличивался, а концентрация NT-proBNP  в сыворотке крови обследуемых пациентов уменьшалась по сравнению с уровнем у детей в период разгара клинических появлений, но была достоверно выше, чем у детей контрольной группы. Следовательно, у пациентов после проведения ПХТ индукции ремиссии возрастала жесткость миокарда  и развивались ранние Эхо-КГ признаки ДД. После  окончания интенсивного курса ПХТ у большинства пациентов отсутствовали изменения систолической функции сердечной мышцы, однако регистрировались изменения диастолической функции в виде достоверного изменения индекса жесткости и показателя В(E-Ea). При этом концентрация proANP соответствовала нормальным значениям и не превышала таковую у здоровых детей, в то время как концентрация NT-proBNP  достоверно увеличивалась как по сравнению со здоровыми обследуемыми, так и детьми группы 1б. Таким образом, у большинства пациентов после проведения основного интенсивного курса ПХТ развивалось токсическое поражение миокарда, характеризующееся развитием сочетания ранних признаков Эхо-КГ ДД.

Выводы. В ходе исследований установлено, что pro-ANP является маркером повреждения миокарда у детей с ОЛЛ в период разгара клинических проявлений, когда основным патологическим фактором, вызывающим развитие сердечно-сосудистого осложнения, является гемическая гипоксия, вследствие развития анемического синдрома. И, по-видимому, повышение pro-ANP в данном случае является компенсаторным механизмом для преодоления развития сердечных осложнений. Тем не менее, происходит его быстрое истощение и в дальнейшем в процессе проведения терапии его повышение не наблюдается. По-видимому, в процесс повреждения сердечной мышцы вовлекаются другие механизмы - такие как токсическое действие ПХТ, сопроводительной терапии и перегрузка железом. Имеющиеся тесные корреляционные связи данного НУП и показателей ДФ миокарда свидетельствуют об изменении релаксационных свойств миокарда после проведения ПХТ. Во всех группах обследуемых детей отмечалось повышение концентрации NT-proBNP в сыворотке крови, являющегося маркером застойной сердечной недостаточности, свидетельствующим о повышении преднагрузки на сердце, и, соответственно, возможным развитием ремоделирования миокарда, о чем свидетельствует развитие ранних  Эхо-КГ признаков ДД.

Рецензенты:

  • Лысенко Ирина Борисовна, д.м.н., профессор, заведующая отделением гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития РФ, Ростов-на-Дону.
  • Галкина Галина Александровна, д.м.н., врач высшей категории, заведующая детским эндокринологическим отделением ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ, Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Теплякова Е.Д., Сависько А.А., Шестопалов А.В., Тарасова Н.Е., Асланян К.С., Тарасова Е.А., Асланян К.С. РАЗВИТИЕ РАННИХ ПРИЗНАКОВ ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6161 (дата обращения: 24.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074