Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕННОЙ ПРОДУКЦИИ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫХ ВАЗОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ЖЕНЩИНАМИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

Бабиянц А.Я. 1 Афонин А.А. 1 Друккер Н.А. 1
1 ФГБУ "РНИИАП Минздравсоцразвития РФ"
Представлены результаты комплексного обследования детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа. Установлено, что у всех детей имеет место перинатальное поражение ЦНС с сохранением неврологической симптоматики у большинства из них до конца первого года жизни. Результаты оценки содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов в сыворотке крови наблюдаемых детей выявили эндотелиальную дисфункцию (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), определяющуюся при рождении и прогрессирующую в течение первых трех месяцев жизни. Установлено повышенное содержание в сыворотке крови инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1. Выявлены статистически обоснованные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1, свидетельствующие о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, что способствует развитию цереброваскулярных нарушений у данного контингента детей. На основании изучения содержания эндотелина-1 в сыворотке крови разработан критерий прогноза течения перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом.
сахарный диабет и беременность
перинатальное поражение ЦНС
дети первого года жизни
эндотелин-1
оксид азота
1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. - 2000. - №6. - С. 29-34.
2. Гомазков О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - Т.41, №2. - С. 50-58.
3. Евсюкова И. И., Кошелева Н. Г. Сахарный диабет: беременные и новорождённые. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Миклош, 2009. - 272 с.
4. Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. - 1998. - Т.38, №9. - С. 68-80.
5. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей. - СПб.: Питер, 2006. - 253 с.
6. Суслова Т. Е., Ситожевский А. В., Огуркова О. Н. Влияние инсулина на продукцию оксида азота моноцитами больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т.139, №4. - С. 380-382.
7. Талантова О. Е. Становление плацентарной гемодинамики при сахарном диабете 1 типа у матери и его значение для развития головного мозга плода: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 2003. - 31 с.
8. Фёдорова М. В., Краснопольский В. И., Петрухин В. А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. - М.: Медицина, 2001. - 288 с.
9. Kim J., Montagnani M., Kon Koh K. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction. Molecular and Pathophysiological Mechanisms // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1888-1904.
10. Wilkinson I. B., Franklin S. S., Cockcroft J. R. Nitric Oxide and the Regulation of Large Artery Stiffness. From Physiology to Pharmacology // Hypertension. - 2004. - Vol.44. - P. 112.
Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (СД) 1 типа, в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения ЦНС, является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инвалидизации [3, 8].  

Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия  как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина, поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств [3, 7].

В настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у   новорожденных доминирующая роль отводится нарушениям церебральной гемодинамики [5]. Поскольку в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота [2, 10], важным является изучение этих эндотелийзависимых вазоактивных факторов у потомства женщин, страдающих СД 1 типа.

Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом. Однако сведения о характере изменений продукции вышеуказанных вазоактивных регуляторов у данного контингента детей  немногочисленны и противоречивы [1, 4, 6, 9].

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Материалы и методы исследования. Под  нашим наблюдением находилось 72 ребенка, из них 55 детей рождены женщинами с СД 1 типа (I группа) и 17 клинически здоровых детей, родившихся у женщин с физиологическим течением беременности и родов (II группа). Клиническое наблюдение за детьми осуществлялось в динамике в течение года (в раннем неонатальном периоде, в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев), биохимические исследования проводились при рождении, в 1 и 3-х месячном возрасте. В I группе были выделены подгруппы с учетом сроков клинической манифестации и тяжести церебральной патологии (подгруппа  1 - дети с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики, у которых клинические проявления перинатального поражения мозга возникали через 1 месяц после рождения; подгруппа 2 - пациенты с лёгкой степенью тяжести и подгруппа 3 - со средней степенью тяжести церебральной патологии, клинически выявляемые с рождения), а также с учетом исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни (подгруппа А - с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии и подгруппа Б - с сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни). В структуре неврологической симптоматики наиболее часто регистрировались синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионный синдром, синдром пирамидной недостаточности.

Анализ особенностей течения беременности и родов осуществляли на основании данных карт наблюдения за беременными в женских консультациях, историй болезни и родов. Физическое развитие новорождённых оценивалось комплексно с учётом длины и массы тела, окружности головы и груди, гестационного возраста и степени зрелости организма. При этом использовался метод центильных таблиц. При оценке поражения ЦНС пользовались классификацией перинатальных поражений нервной системы, утверждённой МЗ РФ (М., 2000).

Биохимические исследования проведены у 55 детей, рождённых женщинами с СД 1 типа (I группа) при рождении, в 1 и 3-х месячном возрасте, а во II группе - у 17 детей при рождении, 11 детей - в 1 и 3 месяца жизни. Определение содержания нейронспецифической енолазы (НСЕ) осуществлялось методом иммуноферментного анализа при использовании наборов фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), инсулина - наборами фирмы «Monobind Inc.» (США), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) - с помощью наборов фирмы DSL (США). Определение в сыворотке крови уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) осуществляли наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия). Содержание метаболитов оксида азота (NОх) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, наборами фирмы R&D (США).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием табличного процессора Excel-2003 и пакета прикладных программ Statistica-6. Были использованы непараметрические методы анализа с определением выборочных средних (Ме) и интерквартильного размаха, рангового критерия Манна - Уитни.  Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовался порог р≤0,05. Для оценки наличия взаимосвязей отдельных факторов проводилось определение коэффициентов корреляции по Спирмену. Анализ точности диагностического метода произведен путем расчета его операционных характеристик с определением чувствительности и специфичности метода.

Результаты и их обсуждение. Анализ клинических данных выявил, что все дети родились при сроке гестации 37 - 40 недель. Установлено, что у всех детей, рожденных женщинами  с СД 1 типа, имело место перинатальное поражение ЦНС и в большинстве случаев (92,7 %) выявлялись  фенотипические признаки диабетической фетопатии (ДФ). Известно, что причинами, приводящими к формированию этих патологических состояний у детей, рожденных женщинами с СД, являются гипергликемия, гиперинсулинемия и внутриутробная гипоксия. Хронически повышенный уровень глюкозы в периоде гестации приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты с последующим нарушением кровотока в системе «мать-плацента-плод» и развитием фетоплацентарной недостаточности (ФПН), а, следовательно - хронической гипоксии плода. Наряду с этим, различные, зачастую тяжелые осложнения самой беременности и родов, ещё в большей степени отягощают состояние плода и новорождённого [3, 7, 8].

Действительно, все матери наблюдаемого нами контингента детей I группы имели осложнённое течение беременности, причем во всех случаях нарушения были сочетанными. Наиболее часто среди осложнений беременности регистрировались фетоплацентарная недостаточность (89,0 %), многоводие (63,6 %) и хроническая гипоксия плода (63,6 %). Обращает на себя внимание высокая частота сосудистых осложнений сахарного диабета (чаще сочетанных) у женщин, страдающих СД 1 типа: диабетической микроангиопатии сетчатки (51,0 %), диабетической нефропатии (43,6 %), полинейропатии (30,9 %), которые, безусловно, приводят к значительному ухудшению микроциркуляции, что усугубляет нарушение функционирования фетоплацентарного комплекса, способствуя задержке развития органов и систем плода, усиливая внутриутробную гипоксию. Оперативное родоразрешение проводилось у женщин с СД в 78,0 % случаев. 

Основным клиническим проявлением неблагоприятного воздействия нарушения углеводного обмена матери является наличие у новорождённого диабетической фетопатии, характеризующейся изменением метаболической адаптации детей к внеутробной жизни, что обусловливает задержку развития функциональных систем организма [3, 8]. В нашем исследовании фенотипические признаки ДФ отмечались практически у всех новорождённых I группы (92,7 %). Наиболее часто при ДФ встречались пастозность мягких тканей (97,6 %), багровый цвет кожи (91,0 %), короткая шея (74,4 %), выраженный плечевой пояс и лунообразное лицо (67,9 %). Избыточную массу при рождении (макросомию) среди младенцев с ДФ определяли в 55,0 % случаев, что связывают с гипертрофией β-клеток поджелудочной железы плода и гиперинсулинизмом, возникающим в ответ на избыточное поступление к плоду глюкозы в связи с гипергликемией матери [3]. У 12,7 % детей, имеющих признаки ДФ, определяли низкую массу тела к гестационному возрасту (микросомию). У большинства новорожденных, матери которых больны СД 1 типа, выявлялись внешние признаки незрелости (81,3 %). Наличие этих признаков у детей, рожденных женщинами с СД, определяется патологическим воздействием метаболических нарушений в организме матери на темпы созревания структурно-функциональных систем плода и в первую очередь - нервной, что является фактором риска по развитию перинатальной патологии ЦНС у данного контингента детей [3, 8].

Перинатальное поражение ЦНС выявлялось у всех детей, рожденных женщинами с СД 1 типа (I группа). При этом установлено, что отсроченная манифестация неврологических нарушений регистрировалась в 21,8 % случаев (подгруппа 1), легкая степень тяжести церебральной патологии отмечалась у 40,0 % детей (подгруппа 2), а средняя степень тяжести перинатального поражения ЦНС - у 38,2 % детей этой группы (подгруппа 3).

Наблюдение за детьми в течение года выявило, что у большинства младенцев, рожденных женщинами с СД, неврологическая симптоматика сохранялась до 6 месяцев (91,0 %). Начиная с 9-месячного возраста, частота детей с церебральной патологией уменьшалась, однако к концу первого года жизни сохранялась у 71,0 % детей I группы. Сохранение церебральной патологии проявлялось преимущественно гипертензионным синдромом, синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и пирамидной недостаточности.

Известно, что объективным маркером, отражающим повреждение нейронов мозга при перинатальном поражении ЦНС, является уровень нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови [5]. При определении в течение первых трёх месяцев жизни содержания в сыворотке крови НСЕ, установлено достоверное повышение ее уровня (р<0,005) у детей, матери которых больны СД (I группа), относительно значений во II группе (табл.1), более выраженное при церебральной патологии средней степени тяжести (подгруппа 3) и сохранении неврологической симптоматики до конца первого года жизни (подгруппа Б).

Таблица 1 Динамика содержания НСЕ, эндотелиальных факторов, регуляторов углеводного обмена в сыворотке крови наблюдаемых детей (медианы, квартили)

 

Биохимические показатели

Сроки наблюдения

При рождении

1 месяц

3 месяца

I группа

(n=55)

II группа

(n=17)

I группа

(n=55)

II группа

(n=11)

I группа

(n=55)

II группа

(n=11)

Нейронспецифическая енолаза (НСЕ), мкг/л

80,0

(63,6;163)

22,4

(15,4;27,2)

61,0

(37,7;80,3)

13,5

(11,1;15,6)

28,0

(23,0;42,0)

11,3

(10,5;12,3)

p

0,000001

p

0,000001

p

0,000001

Эндотелин-1, фмоль/мл

2,5

 

(1,1;4,6)

1,1

                 (0,7;2,0)

5,6

 

(3,7;7,2)

1,18

 

(0,68;1,19)

4,7

 

(2,9;5,8)

1,1

 

(0,7;1,2)

p

0,002144

p

0,000002

p

0,000007

Метаболиты оксида азота (NOx), мкмоль/л 

 

19,8

(14,1;23,3)

23,5 

       (22,2;27,5)

17,0

(13,1-18,1)

26,5

(24,8;27,6)

17,7

(15,3;19,6)

27,5

(25,1;28,0)

p

0,000344

p

0,000001

p

0,000001

Инсулин, µIU/ml

 

17,4

(11,2;36,6)

5,5

(3,3;6,9)

15,9

(10,4;22,1)

4,7

(3,9;6,5)

10,4

(6,5;13,6)

6,8

(5,5;7,5)

p

0,000001

p

0,000020

p

0,009143

Инсулиноподобный фактор роста-1, нг/мл

 

195

(100; 256)

137       

(64; 186)

224

(174; 250)

112

(78; 120)

193

(133; 227)

123

(97; 133)

p

0,041820

p

0,000073

p

0,001415

Примечание: p - статистически обоснованные различия между группами (р<0,05).

Изучение содержания в сыворотке крови эндотелийзависимых вазоактивных факторов - эндотелина-1 и метаболитов оксида азота, участвующих в регуляции мозгового кровотока, выявило у детей, рожденных женщинами с СД, эндотелиальную дисфункцию, определяющуюся повышением концентрации ЭТ-1 при рождении (табл.1), по сравнению с показателями у клинически здоровых детей (р<0,02), с последующим увеличением его уровня в 1 и 3 месяца жизни (р<0,0001), а также значительное снижение генерации оксида азота (табл.1)  на протяжении 3-х месячного возраста ребенка (р<0,0004). Достоверных различий между подгруппами в зависимости от сроков возникновения и степени тяжести церебральных нарушений у детей в I группе не выявлено. В то же время установлено, что концентрация ЭТ-1 была достоверно выше (р<0,002) в 1 и 3 месяца жизни у пациентов с сохранением неврологической симптоматики к концу года (подгруппа Б), чем у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии (подгруппа А), однако различий в содержании NOx с учетом исходов перинатального поражения ЦНС выявлено не было.

Изучение содержания инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови в течение первых 3-х месяцев жизни выявило достоверное их повышение (р<0,05) у детей, матери которых больны СД 1 типа (I группа), по сравнению с показателями клинически здоровых детей II группы (табл.1). Четкой взаимосвязи между уровнем регуляторов углеводного обмена (инсулина, ИФР-1) и тяжестью церебральной патологии у детей    I группы не установлено. Однако  в 3-х месячном возрасте регистрировались более высокие значения ИФР-1 у пациентов с сохранением неврологической симптоматики по сравнению с детьми с исчезновением церебральных расстройств к концу года (р<0,04).

Проведенный в ходе исследования корреляционный анализ выявил при рождении умеренную тесноту связей между инсулином и ЭТ-1, а также ИФР-1 и ЭТ-1, нарастающую до высокой степени к 3-м месяцам жизни у детей, матери которых больны СД 1 типа (табл.2).

Таблица 2 Коэффициент корреляции содержания инсулина и ИФР-1 с эндотелином-1  у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа

Сроки

наблюдения

Инсулин - ЭТ-1

ИФР-1 - ЭТ-1

R

p

R

p

При рождении

 

0,341392

0,010747

0,253572

0,061761

1 месяц

 

0,439673

0,000783

0,369562

0,005489

3 месяца

 

0,652886

0,000001

0,472964

0,000266

Примечание:  R - коэффициент корреляции по Спирмену;

                          p - статистическая значимость корреляционной связи по Спирмену.

На основании полученных данных разработан прогностический критерий исхода неврологической симптоматики к концу года: если в возрасте 1 месяца уровень ЭТ-1 в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа, равен 6,4 фмоль/мл и более, то прогнозируется сохранение церебральной патологии к концу первого года жизни. Точность метода составляет 75,8 %, чувствительность - 73,7 %, специфичность метода - 78,95 %.

Выводы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа, имеет место высокая частота (100,0 %) перинатального поражения ЦНС с сохранением неврологической симптоматики у большинства младенцев до конца первого года жизни. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, определялось у всех детей, матери которых больны СД, особенно при церебральной патологии средней степени тяжести и при сохранении неврологической симптоматики к концу года.

Результаты проведенного биохимического исследования показали, что у потомства матерей с СД 1 типа  имеет место эндотелиальная дисфункция (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), выявляемая при рождении и прогрессирующая в течение первых трех месяцев жизни, не зависящая от сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года. Гиперинсулинемия  и повышенное содержание инсулиноподобного фактора роста-1, отмечающиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выражены у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни. Статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, способствующих развитию цереброваскулярных нарушений у детей с перинатальным поражением ЦНС, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа.

Высокие показатели эндотелина-1 в сыворотке крови, определяющиеся в возрасте 1 месяца, позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни  и определять объем проводимой терапии у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа.

Рецензенты:

  • Кравченко Лариса Вахтанговна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник педиатрического отдела ФГБУ РНИИАП Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
  • Галкина Галина Александровна, доктор медицинских наук, зав. детским эндокринологическим отделением ФГБУ РНИИАП Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Бабиянц А.Я., Афонин А.А., Друккер Н.А. ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕННОЙ ПРОДУКЦИИ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫХ ВАЗОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ЖЕНЩИНАМИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6300 (дата обращения: 23.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074