Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Макарова Ю.А. 1, 1 Белова Л.А. 1 Балашов В.П. 1 Слесарев В.О. 1 Мокейкина О.В. 1

---

1 ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва»

Противоаритмическая активность двух четвертичных производных атенолола ЛХТ-2-05 и ЛХТ-К539 изучалась в эквитоксичных дозах (1 % от LD50, установленных для мышей при внутрибрюшинном введении). Противоаритмическую активность соединений оценивали на трех моделях: желудочковых аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда у собак, аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у мышей. Показано, что соединения обладают противоаритмическими свойствами, а по ряду показателей превосходят своего структурного предшественника. Кватернизация атома азота в молекуле атенолола позволяет получить соединения, эффективные при желудочковых нарушениях ритма ишемического происхождения, а также на моделях аритмий, генез которых опосредован нарушением кальциевого гомеостаза и нарушением функции натриевых каналов.

Статья в формате PDF

127 KB

бета-адреноблокаторы

противоаритмическая активность

острая ишемия миокарда

1. Блинов Д. С., Костин Я. В., Скачилова С. Я. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия третичного производного лидокаина // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2004. – № 3. – Т. 67. – С. 22-24.

2. Гайсенок О. В. Внезапная сердечная смерть: этиологические аспекты у разных возрастных групп населения, факторы риска, методы профилактики // Рацион. фармакотер. в кардиологии. – 2011. – № 7. – Т. 2. – С. 204-211.

3. Горбунова В. В., Горбунов Н. П. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей // Фармакол. и токсикол. – 1983. – № 3. – С. 48-50.

4. Закс Л. Статистическое оценивание. – М.: Статистика, 1976. – С. 598.

5. Каверина Н. В., Сенова З. П. Методические рекомендации по эксперимнтальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. – М., 1981. – С.97-103.

6. Костин Я. В., Блинов Д. С., Моисеева И. Я. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца / Я. В. Костин // Эксп. и клин. фармакол. – 2003. – № 3. – Т. 66. – С. 29-31.

7. Филиппов Е. В., Якушин С. С. Внезапная сердечная смерть: проблемы стратификации риска и выбора лекарственных препаратов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2011. – № 7. – Т. 2. – С. 212-218.

8. Шляхто Е. В., Новикова И. В. Нарушения ритма у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца: современные концепции патогенеза, диагностики и лечения // Вестн. аритмологии. – 2001. – № 23. – С.5-9.

9. Юрявичус И.А., Розенштраух Л.В. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина. II. Генерация осцилляторных колебаний мембранного потенциала и тока // Кардиология. – 1980. – № 8. – С. 61-65.

10. Harris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion. Circulation Res. – 1950. – Vol. 1, N. 6. – P.1318-1328.

Введение

Ишемическая болезнь сердца занимает первое место по частоте осложнений и количеству смертельных исходов во всех развитых странах мира [2]. Наиболее часто непосредственной причиной внезапной сердечной смерти таких больных являются жизнеугрожающие аритмии, возникающие вследствие электрической нестабильности миокарда [7].

Своевременное назначение и выбор антиаритмической терапии являются важной составляющей частью успешного лечения и определяют прогноз жизни таких больных. По-прежнему обсуждаются вопросы соотношения эффективности и безопасности используемых антиаритмических средств в лечении нарушений ритма у больных с ишемической болезнью сердца. Во многих исследованиях отмечается положительное влияние терапии β-адреноблокаторами на развитие и течение аритмий у больных [9]. Кардиопротекторные свойства препаратов этой группы позволяют отнести их к препаратам выбора. Однако существенными ограничениями для их использования являются провоцируемые ими побочные эффекты: бронхоспазм, ухудшение проводимости, снижение сократимости, а также недостаточная широта их терапевтического действия. Поэтому перспективным направлением в решении этого вопроса является создание новых четвертичных производных известных антиаритмиков путем модификации молекулы структурного предшественника.

В опубликованных ранее работах была продемонстрирована противоишемическая активность четвертичных производных β-адреноблокаторов атенолола с лабораторными шифрами ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 в эксперименте. Необходимой задачей доклинического изучения потенциальных антиаритмических средств является исследование спектра антиаритмического действия на моделях, основанных на различных механизмах аритмогенеза.

Цель исследования - изучить противоаритмические свойства N-аллильных производных β-адреноблокатора атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05).

Материалы и методы исследования. Противоаритмическая активность четвертичных производных атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05), различающихся между собой анионной частью молекулы, в сравнении со своим структурным предшественником, была исследована в эквитоксичных дозах (1 % от LD₅₀), установленных для мышей при внутрибрюшинном введении, на моделях желудочковых аритмий в поздней стадии инфаркта миокарда у собак, аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у мышей.

Смешанные - предсердно-желудочковые - аритмии воспроизводили у нелинейных мышей весом 18-20 г. введением аконитина (аконитина нитрат, субстанция, «Sigma», Германия), в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг через 5 минут после внутривенной инъекции изучаемых соединений в растворе объемом не более 0,1 мл [5]. Критерием эффективности на данной модели являлись частота возникновения эктопических нарушений ритма и развитие нарушений проводимости, а также летальность животных. Хлоридкальциевую аритмию вызывали внутривенным введением хлорида кальция в дозе 250 мг/кг у белых лабораторных мышей весом 18-20 гг. [3]. В качестве показателя активности соединений использовали частоту возникновения фибрилляции желудочков, латентный период и летальность подопытных животных. Желудочковые нарушения сердечного ритма у собак, возникающие в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда, воспроизводили по методу Harris S., 1950 [10], в модификации Я. В. Костина и Э. И. Генденштейна (1990). Эксперименты выполняли на половозрелых собаках обоего пола массой 7000-12000 г. В качестве средства для наркоза применяли тиопентал натрий в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно. У животных осуществляли запись ЭКГ во II стандартном отведении. Субстанции ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 получены из ООО «ВНЦ БАВ», Старая Купавна, Россия. Распределение животных по группам, данные об их количестве, дозы и пути введения веществ представлены в таблицах и тексте работы.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики [4].

Результаты исследования и их обсуждение. На модели желудочковых аритмий, развивающихся в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак, нами была оценена купирующая противоаритмическая активность соединений, и продолжительность их противоаритмического действия. Внутривенное введение тестируемых соединений собакам с инфарктом миокарда сопровождалось достижением нормализации сердечного ритма в дозах 0,5 - 1,0 от LD₅₀. Длительность противоаритмического эффекта у собак после введения испытуемых веществ находилась соответственно в диапазоне от 81±9 до 130±21 минут (табл. 1).

Таблица 1

Противоаритмическое действие исследуемых соединений в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак

Примечания: ЧСС - частота сердечных сокращений; ЧЭС - частота эктопических сокращений; ППАЭ - полный противоаритмический эффект; ^Л - у животных развивалась нарастающая брадикардия с асистолией.

Таким образом, оба испытуемых вещества проявляют заметную дозозависимую противоаритмическую активность в условиях данной экспериментальной патологии. Оптимальной терапевтической дозой для соединения ЛХТ-2-05 является доза, соответствующая 0,5 % от её LD₅₀, тогда как ЛХТ-К539 успешно коррегирует нарушенный сердечный ритм и в дозе 1 % от LD₅₀. Продолжительность противоаритмического действия веществ была сопоставима с длительностью эффекта классических противоаритмических средств [6], что свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения четвертичных производных атенолола в качестве противоаритмических средств.

На следующем этапе исследования была поставлена задача по изучению возможных механизмов фармакологического действия исследуемых соединений. Поскольку на модели сердечных аритмий в позднюю стадию инфаркта миокарда у собак наибольшую активность проявило четвертичное производное атенолола - ЛХТ-К539, оно было выбрано для дальнейшего углубленного исследования. Для косвенной оценки способности четвертичного производного ЛХТ-К539 блокировать быстрый натриевый ток была использована модель аконитиновой аритмии у мышей [9]. Результаты экспериментов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Противоаритмические свойства атенолола и ЛХТ-К539 на аконитиновой модели аритмии у мышей

Примечание: * - различия с контролем достоверны при р<0,05.

В контрольной серии опытов нарушения ритма сердца возникали в среднем через 47,9±6,6 сек и сохранялись на протяжении 76±8,7 сек. Янтарнокислая соль N-аллильного производного атенолола оказала дозозависимое противоаритмическое действие, что позволило определить ЭД_50, которая составила 2,6±0,6 мг/кг. Следует отметить, что в дозе 3,9 мг/кг (1 % от LD₅₀) ЛХТ-К539 полностью предупреждало развитие аритмий у всех подопытных животных, включенных в эксперимент.

На следующем этапе мы провели испытания ЛХТ-К539 на модели хлоридкальциевых нарушений ритма сердца у мышей (табл. 3). Постепенное увеличение величины введенной дозы ЛХТ-К539 повышало успех достижения противофибрилляторного эффекта и снижало летальность в группах подопытных животных. ЭД₅₀ для тестируемого соединения на данной модели аритмии составила 2,9±0,8 мг/кг.

Таблица 3

Противофибрилляторная активность исследуемых соединений на модели хлоридкальциевой фибрилляции желудочков

Примечания: * - отличия от контрольних значений достоверны при р<0,05; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о возникновении новых фармакологических свойств у четвертичных производных атенолола, в сравнении со своим структурным предшественником. Кватернизация атома азота в молекуле атенолола позволяет получить соединения, эффективные на моделях, генез которых опосредован нарушением кальциевого гомеостаза и нарушением функции натриевых каналов. β-адреноблокаторы и, в частности атенолол, малоэффективны в таких экспериментальных условиях. Аналогичное повышение эффективности и расширение спектра противоаритмической активности были выявлены рядом авторов и при исследовании других четвертичных производных антиаритмических средств и местных анестетиков [1;6].

Выводы

1. Изученные аллильные производные β-адреноблокатора атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05) в дозах 0,5-1 % от LD₅₀, проявляют противоаритмическую активность на модели желудочковых нарушений ритма, возникающих в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда.

2. Механизм фармакологического действия четвертичных производных атенолола (на примере ЛХТ-К539) во многом связан с блокадой быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов и поддержанием кальциевого гомеостаза.

Рецензенты:

Инчина Вера Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», г. Саранск.

Зорькина Ангелина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», г. Саранск.

Библиографическая ссылка