Гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ГЗОАП) чаще встречается у недоношенных новорожденных, особенно с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [14]. При сроке гестации 28 недель и меньше спонтанное закрытие артериального протока возможно только в 35% случаев [14]. Функционирование артериального протока приводит к переполнению кровью малого круга кровообращения, нарушению вентиляционно-перфузионных отношений, развитию интерстициального отека, ухудшению растяжимости легочной ткани [9]. На фоне респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) перечисленные нарушения усугубляют повреждение легких и дыхательную недостаточность. Как следствие, более длительно сохраняется зависимость пациента от искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [7, 10]. Совокупность этих патогенетических факторов способствует формированию бронхолегочной дисплазии (БЛД) [7, 10]. БЛД, в свою очередь, снижает вероятность закрытия артериального протока из-за развития вторичной легочной гипертензии, ухудшает долгосрочный прогноз для пациентов [14].
Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ) как «золотой стандарт» дает возможность оценить гемодинамическую значимость артериального протока по ряду признаков [9]. Однако в настоящее время не существует однозначной тактики по ведению пациентов с ГЗОАП, подчеркивается важность индивидуального подхода к пациенту, основанного не только на данных ЭХОКГ, но и на совокупности клинических признаков [14]. Ведется поиск маркеров гемодинамической значимости открытого артериального протока. В частности, найдены определенные пептиды - биохимические маркеры гемодинамической значимости открытого артериального протока [15].
Своеобразным маркером гемодинамических нарушений, вызванных ГЗОАП, могут служить показатели кислородного обеспечения тканей. Кислородный обмен принято оценивать по данным артериальной крови, которая, в первую очередь, характеризует функцию легких, используется в оценке тяжести РДСН [4]. Однако технически получить артериальную кровь у пациентов с ЭНМТ на второй неделе жизни далеко не всегда возможно, при этом риск осложнений весьма велик [3, 12]. Очевидно, что определение возможности использования капиллярной крови для оценки кислородного статуса организма, тяжести повреждения легких, значимости гемодинамических нарушений у новорожденных с ЭНМТ имеет и теоретическое, и практическое значение.
Цель исследования: обосновать пригодность показателей газового состава капиллярной крови для оценки гемодинамической значимости ОАП у новорожденных с ЭНМТ.
Материалы и методы
Выполнено наблюдательное, аналитическое, ретроспективное исследование случай-контроль, основанное на данных историй болезни новорожденных с ЭНМТ, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии Городского клинического перинатального центра г. Омска за период 2008-2012 гг. (разрешение локального этического комитета № 49, от 13.10.2012). Отбор историй для исследования проводился в две группы на основании данных ЭХОКГ и заключительного диагноза. В основную группу вошли новорожденные (15 пациентов) с ЭНМТ и ГЗОАП. Значимость протока была подтверждена данными ЭХОКГ: диаметром протока, наличием лево-правого шунтирования крови по протоку, индексом отношения левого предсердия к аорте, наличием диастолического ретроградного потока в магистральных сосудах [8, 14]. В 75% случаев (11 новорожденных) потребовалась операция хирургического лигирования артериального протока.
Группу контроля составили новорожденные (47 пациентов) с ЭНМТ, у которых, по данным ЭХОКГ, при поступлении артериальный проток был закрыт и не выявлялся в течение всего периода наблюдения. Критерии включения: вес при рождении менее 1000 г, срок гестации 28 недель и меньше, зависимость от ИВЛ с рождения.
Характеристика групп представлено в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика групп новорожденных с ЭНМТ
Показатели |
I группа |
II группа |
Число новорожденных |
15 |
47 |
Масса тела при рождении, г, Me (25%, 75%) |
860 (800; 940) |
930 (840; 980) |
Срок гестации, недели, Me (25%, 75%) |
26 (25; 27) |
27 (26; 27) |
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы, Me (25%, 75%) |
3 (2; 3) |
3 (2; 3) |
Профилактика РДС кортикостероидами пренатально, число новорожденных |
4 (27%) |
8 (17%) |
Сурфактант эндотрахеально в родильном доме, число новорожденных |
11 (73%) |
40 (85%) |
Длительность ИВЛ, сутки, Me (25%, 75%) |
39 (32; 53)* |
12,3 (8,1; 25,9)* |
ВЖК III степени, число новорожденных |
7 (47%) |
9 (19%) |
Пневмония при поступлении, число новорожденных |
3 (20%) |
13 (28%) |
Примечание. I группа - новорожденные с ГЗОАП, II - новорожденные без ОАП; * - статистически значимые отличия (р<0,05).
Критерии исключения: врожденный порок сердца, некротизирующий энтероколит хирургической степени, смерть пациента на этапе отделения реанимации, перевод в другой стационар до успешной экстубации. Данные фиксировались только в период проведения ИВЛ. В случае успешной экстубации пациенты исключались из исследования.
Исследуемые группы статистически оказались однородными по основным параметрам: массе тела при рождении, сроку гестации, оценке по шкале Апгар на 1-й минуте, охвату методами профилактики РДС, основным осложнениям (табл. 1). Пациенты с ГЗОАП нуждались в более длительной ИВЛ, что объясняется влиянием патогенетических факторов длительно сохраняющегося функционирующего артериального протока [9] и согласуется с данными литературы.
Исследование капиллярной крови проводилось при помощи анализатора EasyBloodGas, U.S.A.Показатели, выбранные для исследования: значение кислотно-основного состояния капиллярной крови (рН), напряжение кислорода в капиллярной крови (рkО2), насыщение кислородом капиллярной крови при нормальном Р50 (%SO2с), содержание кислорода в капиллярной крови (O2ct), альвеолярно-капиллярный кислородный градиент (АkDO2), респираторный коэффициент (RIk). Литера k означает, что коэффициенты рассчитаны по капиллярной крови. В исследование включены также основные параметры ИВЛ: пиковое давление на вдохе (Pip), среднее давление в дыхательных путях (Mар), концентрация кислорода в дыхательной смеси (FiO2). Исследовательские точки: 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 14-й и 21-й дни жизни. Выбор их обусловлен, во-первых, возрастом поступления пациентов с ЭНМТ в стационар, во-вторых, закономерностями развития патологических процессов, связанных с РДСН и формированием БЛД [10].
Описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей. Для сравнения двух независимых выборок использовали непараметрические методы статистического анализа: U-критерий Манна-Уитни, двусторонний точный критерий Фишера для сравнения частот. Для оценки связи изучаемых показателей с наличием или отсутствием ГЗОАП применяли метод логистической регрессии. Для оценки предсказательной способности модели, созданной при помощи метода логистической регрессии, использовали построение ROC-кривых с выбором «точки отсечения» [6]. Исследование выполнено с использованием компьютерных программ статистического анализа STATISTICA 6 и SPSS 17.
Результаты и обсуждение
По данным ЭХОКГ, в первой группе новорожденных с ЭНМТ размер артериального протока составил 2,8 мм (1,8 - 3), во второй группе методом ЭХОКГ артериальный проток не выявлялся. Обе группы были сопоставимы по фракции выброса левого желудочка: в 1 группе 70% (67 - 71), во второй 69% (65 - 71). Выявлено достоверное отличие в группах по индексу отношения левого предсердии к аорте: 1,4 (1,3 - 1,5) и 1 (1 - 1,2), (р=0,000001). Оценка проводилась по данным первого от момента поступления ЭХОКГ-исследования - на 7-й - 9-й день жизни. В последующие дни гемодинамические параметры в основной группе новорожденных ухудшились.
Новорожденные с ГЗОАП имели более жесткие, чем в контрольной группе, параметры ИВЛ: пиковое давление на вдохе в основной группе было достоверно выше во все дни исследования, кроме 14-го, среднее давление в дыхательных путях было достоверно выше во все дни исследования (табл. 2). Полученные различия могут «формироваться» по нескольким механизмам. Во-первых, малорастяжимые легкие на фоне переполнения малого круга кровообращения у новорожденных с ГЗОАП требуют для раскрытия более высоких значений Pip [14]. Во-вторых, высокое Pip дополнительно повреждает легкие, способствует более раннему формированию БЛД и более тяжелому его течению, способствует развитию легочной гипертензии и уже преимущественно право-левого шунта, что приводит к ухудшению оксигенации органов и тканей и, по принципу «порочного круга», требует более жестких параметров ИВЛ, поддерживает зависимость пациентов от респиратора [11]. Первый механизм формируется на начальном этапе, второй - позже [9], что объясняет отличия в исследуемых группах по значению Pip, выявленные на третьей неделе жизни.
Максимальные отличия по кислородным показателям выявлены на 8-й день жизни новорожденных. При этом показатель pO2, наиболее широко применяемый в практике, достоверные отличия показал только на 7-й день жизни: в основной группе 35 (27 - 39), в контрольной 39 (35 - 43,5), значимость отличий р=0,0474, тогда как показатель О2ct значительно отличался в двух группах практически во все дни исследования. На 8-й день жизни в основной группе он составил 10,7 (9,3 - 12,5), в контрольной группе - 14,9 (12,1 - 17,2), достоверность различий р=0,00072. Поскольку межквартильные размахи в двух группах не пересекаются, полученные данные могут иметь клиническое значение [6]. При построении ROC-кривой на основании данных показателя О2ct на 8-й день жизни и его способности предсказывать гемодинамическую значимость ОАП, получена площадь под кривой, равная 0,818, что характеризует полученную предсказывающую модель как очень хорошую. В качестве точки отсечения принято значение 12,55, что соответствует границе полученных межквартильных размахов. Таким образом, мы получили показатель, который достоверно отражает нарушения оксигенации у пациентов с ЭНМТ, и может косвенно отражать степень повреждения легких, нарушения гемодинамики в организме новорожденного с ЭНМТ и ГЗОАП. Содержание кислорода в капиллярной крови зависит, с одной стороны, от степени его поглощения в легких, с другой - от качества его доставки и скорости утилизации тканями, поэтому может в большей мере отражать гипоксию тканей, чем артериальная кровь, которая, в первую очередь, отражает нарушение оксигенации на уровне легких [1, 2]. При значительных размерах протока в момент диастолы возникает ретроградный ток крови в брюшной аорте, магистральных артериях большого круга кровообращения, что вызывает нарушения микроциркуляции и ишемию тканей [9]. В то же время, переполнение малого круга кровообращения приводит к нарушению оксигенации крови в легких, что усугубляет гипоксию тканей [9]. Безусловно, наличие данных о содержании кислорода в артериальной крови, оценка артерио-венозной разницы по кислороду, потребления кислорода позволяют более полно оценить нарушения обмена кислорода у конкретного пациента [2]. Однако и показатели капиллярной крови, как показывают полученные в нашем исследовании данные, позволяют в определенной мере ориентироваться в характере и тяжести нарушений кислородного статуса новорожденного, а их использование у данной категории новорожденных является патогенетически обоснованным. Отличия по показателю %SO2с выявлены только на 21 день: 63,65 (54,5 - 73,1) и 50,15 (44,8 - 59,2) соответственно, р=0,0344.
Нарушение оксигенации и степень шунтирования крови в легких отражают показатели АkDO2 и RIk. В нашем исследовании они рассчитаны по данным капиллярной крови, т.е. фактически отражают разницу между содержанием кислорода в альвеолярном воздухе и капиллярной крови, в тканях. «Механизмы формирования» данных показателей обеспечивают обоснованность оценки с их помощью не только шунтирования крови, но и общей «цены» оксигенации тканей. Данные показатели в капиллярной крови статистически значимо отличались в двух группах пациентов (табл. 2). Отличия по этим показателям менее выражены, чем по О2ct, тем не менее, факт их наличия свидетельствует в пользу того, что показатели капиллярной крови способны отражать гемодинамические нарушения в организме новорожденных с ЭНМТ и ГЗОАП.
Таблица 2
Показатели газового состава капиллярной крови и параметры ИВЛ новорожденных с ЭНМТ без ОАП и с ГЗОАП, Me (25% - 75%), U-критерий Манна-Уитни
|
7 день |
8 день |
9 день |
|||
I группа n=11 |
II группа n=32 |
I группа n=13 |
II группа n=38 |
I группа n=15 |
II группа n=32 |
|
O2ct |
12,5 (11,7; 13,6) |
14,65 (12,6; 17,4) |
10,7 (9,3; 12,5) |
14,9 (12,1; 17,2) |
10,9 (8,6;12,2) |
12,6 (9,4; 15,15) |
Значимость отличий |
р=0,0278 |
р=0,00057 |
р=0,0446 |
|||
AkDO2 |
123 (78; 160) |
100 (63,5; 120) |
134 (110; 159) |
104 (69; 127) |
111 (83; 153) |
93 (66; 115) |
Значимость отличий |
р=0,1639 |
р=0,0259 |
р=0,2219 |
|||
RI |
3,25 (2,06; 6,15) |
2,5 (1,86; 3,17) |
3,75 (2,57; 4,32) |
2,61 (1,9; 3,35) |
2,95 (2,04; 4,13) |
2,56 (1,845; 3,52) |
Значимость отличий |
р=0,1328 |
р=0,0290 |
р=0,3044 |
|||
Pip |
19 (16; 20) |
16 (14,5; 17) |
18 (16; 20) |
16 (14; 16) |
18 (16; 21) |
16 (14,5; 17) |
Значимость отличий |
р=0,00299 |
р=0,0009 |
р=0,0134 |
|||
Map |
8 (7; 9) |
7 (7; 7) |
8 (7; 8) |
7 (7; 7) |
8 (7; 9) |
7 (7; 8) |
Значимость отличий |
р=0,0023 |
р=0,0015 |
р=0,0148 |
Продолжение таблицы 2
|
10 день |
14 день |
21 день |
|||
Iгруппа n=14 |
II группа n=29 |
I группа n=13 |
II группа n=18 |
I группа n=9 |
II группа n=14 |
|
O2ct |
9 (7,4; 12,3) |
12,7 (10; 14,5) |
9,7 (8,9; 12,9) |
11,1 (8,9; 12,1) |
10,8 (10,2; 11,7) |
8,45 (6,9; 9,2) |
Значимость отличий |
р=0,0406 |
р=0,7946 |
р=0,0166 |
|||
AkDO2 |
115 (92; 131) |
113 (84; 131) |
187 (89; 223) |
139 (100; 157) |
181 (157; 188) |
138,5 (111; 167) |
Значимость отличий |
р=0,4839 |
р=0,3468 |
р=0,1227 |
|||
RI |
3,305 (2,5; 4,37) |
2,96 (2,31; 3,62) |
4,03 (2,65; 7,04) |
4,19 (2,77; 5,4) |
4,84 (3,83; 5,53) |
4,15 (3,72; 5,71) |
Значимость отличий |
р=0,2595 |
р=0,6889 |
р=0,6592 |
|||
Pip |
20 (18; 22) |
16 (15; 17) |
22 (18; 25) |
18 (18; 22) |
22 (22; 24) |
17 (16; 18) |
Значимость отличий |
р=0,0005 |
р=0,1889 |
р=0,0004 |
|||
Map |
8,5 (8; 9) |
8 (7%; 8) |
10 (8; 11) |
8 (7; 9) |
9 (8; 10) |
8 (7; 9) |
Значимость отличий |
р=0,0051 |
р=0,0306 |
р=0,0074 |
Примечание. I - новорожденные с ГЗОАП; II - новорожденные без ОАП
Отсутствие отличий в двух группах по данным концентрации кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2), вероятно, связано со стратегией избегать токсических концентраций кислорода при выхаживании недоношенных новорожденных, стремлением к оптимальным значениям сатурации для минимизации осложнений кислородотерапии [14].
Различия по максимальному числу показателей, а также максимально выраженные различия по отдельным показателям в группах выявлены на 8-й день жизни новорожденных. Этот факт может иметь следующее объяснение с патогенетических позиций. На 9-й день жизни ряд пациентов из исследования выбыли, так как были экстубированы. Таким образом, на 8-й день в контрольной группе оставался ряд стабильных пациентов, значения показателей капиллярной крови которых были значительно лучше, чем в группе новорожденных с ГЗОАП. Далее чем дольше новорожденные находились на ИВЛ и получали дополнительный кислород, тем больше усугублялось повреждение легких, формировалась БЛД, вследствие чего на 14-й день жизни в исследуемых группах различий практически не было. Однако длительно функционирующий ГЗОАП приводил к более тяжелому повреждению легких [14], и на 21-й день жизни вновь были зарегистрированы статистически значимые различия по значениям кислородных показателей капиллярной крови и жесткости параметров ИВЛ.
Для оценки или подтверждения гемодинамической значимости открытого артериального протока предпринята попытка построения предсказательной модели с использованием данных кислородных показателей капиллярной крови и параметров ИВЛ 8-го дня жизни новорожденных - дня, когда отличия в исследуемых группах были максимальными. Для построения модели применили метод логистической регрессии [6]. С целью повышения эффективностимодели проведена проверка однородности групп, исключены крайние значения показателей в соответствии со статистическим методом проверки однородности [6]. В результате из контрольной группы были исключены шесть пациентов. На основании полученного уравнения можно рассчитать вероятность (P) гемодинамической значимости открытого артериального протока у конкретного пациента: Р=1/(1+е-(0,479*О2сt+0,708*Pip-6,823)). Значения чувствительности и специфичности прогностической модели на 8-й день жизни новорожденных с ЭНМТ составили 84,6% и 97% соответственно. Подробнее уравнение описано ранее в статье [5].
Для оценки практической применимости полученного уравнения была проведена его проверка на двух группах пациентов, не вошедших ранее в выборку: 10 новорожденных с ГЗОАП и 30 новорожденных без ОАП. Отбор пациентов проводился по тем же критериям включения и исключения. В группе новорожденных с ГЗОАП уравнение оценило их как имеющих ГЗОАП в 80% случаев. В группе пациентов без ОАП уравнение верно оценило пациентов как не имеющих ГЗОАП в 70% случаев. Причина, по которой уравнение не дает стопроцентной стратификации пациентов по значимости ОАП, вероятно, связана с тем, что оно включает лишь два показателя и не учитывает ряд факторов, способных нарушать потребление кислорода. Так, 30% пациентов без ГЗОАП были стратифицированы как имеющие его, что, вероятно, объясняется наличием у этих пациентов другой патологии, способной нарушать кислородный обмен. Тем не менее, 70-80% верно выявленных случаев характеризует качество полученной модели как хорошее.
Заключение
Содержание кислорода (O2ct) капиллярной крови, пиковое давление на вдохе (Pip), среднее давление в дыхательных путях (Map) достоверно различаются в группах новорожденных с ЭНМТ, имеющих и не имеющих ГЗОАП. Пограничное значение O2ct для выявления гемодинамической значимости ОАП и нарушений кислородного обеспечения у новорожденных с ЭНМТ и ГЗОАП - 12,55 мл/дл.
Уравнение логистической регрессии Р=1/(1+е-(0,479*О2сt+0,708*Pip-6,823)) позволяет оценить гемодинамическую значимость ОАП, а также выявляет наличие патогенетической связи между показателями, свидетельствуя о том, что на формирование показателя O2ct капиллярной крови новорожденных с ЭНМТ влияют как гемодинамические нарушения, обусловленные ГЗОАП, так и повреждение легких.
Сравнение кислородных показателей капиллярной крови и параметров ИВЛ в группах новорожденных с ЭНМТ, имеющих и не имеющих ГЗОАП, в динамике (7-й, 8-й, 10-й, 14-й, 21-й дни жизни), отражает смену ведущего патогенетического фактора (нарушения гемодинамики, повреждение легких) в течение патологического процесса. Различия по наибольшему числу показателей и наибольшая степень различий в значениях показателей на 8-й день жизни свидетельствует о том, что начало второй недели жизни является переломным этапом в плане формирования БЛДу новорожденных данной категории.
В целом результаты выполненного исследования позволяют считать патогенетически обоснованным использование определенных показателей газового состава капиллярной крови в сочетании с параметрами жесткости ИВЛ для выявления гемодинамической значимости ОАП и проблем кислородного обеспечения (и задолженности) у новорожденных с ЭНМТ.
Рецензенты:Русаков В.В., д.м.н., доцент, профессор кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Омск;
Орлов Ю.П., д.м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Омск.