Состояние острого болевого синдрома или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях, заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, невралгии, миалгии, травме, заболеваниях почек, легких, а также других соматических заболеваниях остаются одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью как в Российской Федерации, так и во всем мире [1].
Болевой синдром различной этиологии является одной из самых главных причин потери трудоспособности. Более 40% пациентов на амбулаторном приеме в первичном звене российского здравоохранения – это пациенты с жалобами на боль, преимущественно хроническую, различной локализации, которая приводит к кратковременной или стойкой утрате трудоспособности [1]. В настоящее время хроническую боль принято рассматривать как независимое заболевание в рамках биопсихосоциальной концепции, где биологическим факторам отводится важная, но не определяющая роль в формировании и поддержании боли [2].
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют достаточно широкую сферу применения в медицинской практике: их регулярно назначают более чем в 80% случаев врачи различных специальностей [3, 4]. НПВС представляют собой группу гетерогенных химических соединений, в которую входят более 155 молекул, содержащих в своей структуре основные производные: салициловой, пропионовой, индоловой, гетероарил-уксусной, энолиоковой и других кислот. Однако при использовании НПВС в лекарственной терапии более 35% пациентов отмечают нежелательные побочные эффекты, что вызвано фармакодинамическими процессами [4]. Уменьшение отношения «риск/польза» при их применении служит толчком к непрерывному поиску и исследованию новых лекарственных средств.
Целью исследования явилось обоснование научно-методического подхода к расширению ассортимента лекарственных средств для лечения болевых симптомов различного происхождения.
При написании статьи в ходе информационного поиска результатов применения существующих групп обезболивающих лекарственных средств были использованы такие источники, как: eLibrary, Pubmed, Sciencedirect.
На территории Российской Федерации имеется огромное количество НПВС (19 международных непатентованных названий, относящихся к 7 различным группам (табл. 1)) [5]. Считается, что при применении их в рекомендованной дозе они одинаково эффективны.
Таблица 1
НПВС на российском рынке
Фармакологическая группа |
Международное непатентованное наименование |
Длительность действия, ч |
Разовая терапевтическая доза, мг |
Вероятные побочные эффекты |
Пиразолоны |
Метамизол натрия |
4–6 |
250–1000 |
Гематотоксичность |
Производные салициловой кислоты |
Ацетилсалициловая кислота |
4–6 |
500–1000 |
Гепатотоксичность |
Производные уксусной кислоты и родственные соединения |
Амтолметин гуацил |
6–8 |
600 |
Гастро-, гепатотоксичность |
Ацеклофенак |
12 |
100–200 |
Гастро-, гепатотоксичность |
|
Диклофенак |
8–12 |
50–100 |
Гастро-, гепатотоксичность |
|
Кеторолак |
4–6 |
90 |
Гастро-, гепатотоксичность |
|
Индометацин |
6–12 |
200 |
Гастро-, гепатотоксичность |
|
Производные пропионовой кислоты |
Декскетопрофен |
4–6 |
12,5–25 |
Гастротоксичность |
Ибупрофен |
6–8 |
200–400 |
Гастротоксичность |
|
Кетопрофен |
6–12 |
50–100 |
Гастро- и нефротоксичность |
|
Кетопрофена лизиновая соль |
24 |
320 |
Гастро- и нефротоксичность |
|
Напроксен |
12 |
250–1000 |
Гастро- и нефротоксичность |
|
Оксикамы |
Лорноксикам |
12 |
8–16 |
Гастротоксичность |
Мелоксикам |
24 |
7,5–15 |
Гастро-, гематотоксичность |
|
Пироксикам |
24 |
10–20 |
Гастро-, гематотоксичность |
|
Теноксикам |
24 |
20 |
Гастро-, гематотоксичность |
|
Коксибы |
Целекоксиб |
12–24 |
100–400 |
Кардиоваскулярная токсичность |
Эторикоксиб |
24 |
60–90 |
Кардиоваскулярная токсичность |
|
Прочие НПВС |
Нимесулид |
12 |
400 |
Гепатотоксичность |
Независимо от химической структуры НПВС представляют собой обратимые (за исключением ацетилсалициловой кислоты) ингибиторы фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ2). Уменьшая активность данного фермента, который синтезируется клетками в момент «воспалительного ответа», НПВС опосредованно снижают образование простагландинов (ПГ), прежде всего ПГЕ2. Анальгетический эффект средств данной группы связан с уменьшением напряжения в области местного тканевого повреждения. Однако, кроме фермента ЦОГ2, они способны блокировать и близкий по структуре активный центр фермента ЦОГ1. Данный фермент отвечает за непрерывное образование простагландинов, влияющих на париетальные клетки, оказывая цитопротекторное действие на стенки желудка. Таким образом, в результате выполненных исследований многими авторами была сформулирована закономерность: чем выше селективность ингибирования в отношении ЦОГ2, тем ниже риск развития осложнений со стороны ЖКТ [6, 7].
Анальгетики следует назначать регулярно по схеме, в соответствии с длительностью эффекта, не дожидаясь развития сильной боли, исключая возможность ее «прорывов» и возникновение токсических эффектов, вызванных превышением терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови пациента [8].
Представители НПВС, доза которых для блокады ЦОГ1 превышает терапевтическое окно (дозировку, подавляющую ЦОГ2) в несколько раз, называются селективными/ избирательными, или коксибами (от английской аббревиатуры COX-2 inhibitor). При применении лекарственных средств данной группы отмечается практически полное отсутствие проявления побочных эффектов со стороны ЖКТ [6, 8].
Однако следует отметить, что экспрессия ЦОГ2 в тканях почечных канальцев и увеличение синтеза ПГЕ2, способствующих вазодилатации артериол – центральных элементов адаптивной системы, вызывают компенсирующую артериальную гипертензию. Соответственно, блокада ЦОГ2 может приводить к декомпенсации артериальной гипертензии и существенному повышению артериального давления, что в значительной степени увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Применение в терапии группы коксибов способно увеличить вероятность тромбозов, а также риск развития угрожающих жизни состояний – инфаркта миокарда и ишемического инсульта головного мозга [9].
Результаты многих исследований показывают, что среди всех пациентов с болевыми симптомами, обратившихся к врачу-неврологу, 27% составляют пациенты с нейропатическим болевым синдромом. Нейропатической болью являются состояния органического поражения различных отделов нервной системы, ответственных за контроль и проведение сигнальных импульсов от болевых рецепторов [9].
Проявлениями нейропатической боли являются персистирующий, рецидивирующий характер, неэффективность существующих анальгетиков для ее обезболивания, сочетание с другими неврологическими патологическими симптомами.
Ведущую роль в молекулярном патогенезе нейропатической боли играют нарушения нейрональной пластичности, в частности потенциалзависимые кальциевые и натриевые каналы, работа которых связана с активацией AMPA (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты) и NMDA (N-метил-D аспартата) – рецепторов [9], которые также участвуют во внутриклеточном распределении кальция, и его содействие в синтезе оксида азота и простагландинов, активации генов раннего реагирования [10, 10].
Для лечения хронических нейропатических болей лекарственными средствами выбора являются антидепрессанты. Применение антидепрессантов (трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина) обусловлено недостаточностью серотониновых систем мозга при многих хронических болях, сочетающихся, как правило, с депрессивными нарушениями. Большинство исследователей отмечают, что для достижения терапевтического эффекта нередко требуется применение лекарственных средств данных групп в высоких дозах, что сопряжено с повышенным риском возникновения побочных эффектов [8, 101].
Глутаматная сигнализация в центральной нервной системе (ЦНС) играет важную роль в регулировании чувствительности к боли и эмоционального состояния человека [12, 12]. Рецепторы AMPA являются ионотропными рецепторами глутаминовой кислоты, которые передают быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы. Во время острого болевого синдрома взаимодействие глутаминовой кислоты с АМРА-рецепторами ведет к деполяризации мембран нейронов задних рогов спинного мозга и формированию потенциала действия в случае превышения порога возбуждения [133-166].
Вещества разной химической структуры, способные к конформации АМРА-рецепторов, в последнее время продолжают привлекать к себе особое внимание. Данные вещества получили название ампакинов [177-19], или модуляторов АМРА-рецепторов [200]. Открытие способности веществ потенцировать функцию АМРА-рецепторов, усиливая тем самым глутаматергическую нейропередачу в структурах мозга, положило начало новому направлению нейрофармакологии. Следует отметить принципиально важную роль АМРА-рецепторов в осуществлении многих физиологических функций ЦНС, включая процессы нейрональной пластичности, обучения и памяти, а также участие глутаматергических систем мозга в патогенезе патологических состояний (таких как судорожные расстройства, нейродегенеративные заболевания). Создание и изучение механизма действия веществ, являющихся позитивными модуляторами АМРА-рецепторов, представляют несомненную актуальность. Избирательная модуляция глутаматергической нейропередачи путем изменения функциональной активности АМРА-рецепторов иллюстрирует открытие новой, перспективной в терапевтическом плане фармакологической «мишени». Полученные к настоящему времени данные позволяют наметить новые подходы к регуляции фундаментальных физиологических и патологических процессов. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что изменение конформации АМРА-рецепторов способно оказаться возможной фармакологической мишенью для лечения депрессивных состояний, нейродегенеративной патологии ЦНС. Показано, что эффект ампакинов проявляется в облегчении развития феномена длительной потенциации, лежащего в основе проведения болевых импульсов [21]. Положительный терапевтический эффект ампакинов при нейродегенеративных заболеваниях может быть связан с активирующим влиянием ампакинов на экспрессию нейротрофических факторов, в частности BDNF (brain-derived neurotrophic factor) [222], что может препятствовать прогрессированию нейродегенеративных изменений.
На основе анализа пространственной модели AMPA-рецептора, его потенциально активных комплексов с известными положительными аллостерическими модуляторами и результатов их молекулярного докинга было показано, что соединения на основе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана связываются с AMPA-рецепторами в принципиально ином месте по сравнению с другими известными ампакинами [144]. Производные данного соединения замедляют либо скорость, с которой рецепторы теряют чувствительность к продолжительному воздействию глутаминовой кислоты, либо процесс деактивации рецептора после прекращения воздействия глутаминовой кислоты для усиления внутреннего синаптического тока [14, 177]. Данное исследуемое лекарственное средство относится к новым производным N,N’-замещенных диазабициклононанов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА-рецепторов. Более конкретно – изучаемое лекарственное средство относится к новым производным N,N’-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающим фармакологической активностью, и, вероятно, может быть фармакологически активно в терапии различных болевых состояний [144, 166].
К сожалению, у многих пациентов с хронической болью возникают симптомы депрессии. Это утяжеляет состояние и требует комплексного лечения, направленного на устранение не только болевого симптома, но и сопутствующей депрессии, поскольку она существенно изменяет картину болезни, эмоциональное восприятие, а также способна привести к затяжному течению [233].
Существует ряд исследований по изучению активности модуляторов AMPA-рецепторов. Авторы публикаций свидетельствуют о том, что AMPA-рецепторы ответственны за передачу ноцицептивных сигналов боли и участвуют в формировании депрессивных статусов [24, 255]. Однако более детальное изучение участия данных видов рецепторов в формировании патологических процессов не проведено.
В исследованиях было установлено, что фосфорилирование участка AMPA GluR1 представляет собой общий механизм лечения депрессии. В данной работе был рассмотрен вопрос об изменении уровней Phos-GluR1 S845 после лечения 3’-dA (3’-Deoxyadenosine (Cordycepin)) [266]. Авторами было обнаружено, что через 45 минут после внутривенного введения инъекции животным моделям наблюдались фосфорилирование GluR1 S845, а также быстрое и значительное увеличение фосфорилирования как в префронтальной коре, так и в гипоталамусе, в группе, получавшей 3'-dA в высоких дозах. Напротив, фосфорилирование GluR1 S845 в группе, получавшей имипрамин в качестве препарата сравнения, оставалось неизменным после 45 минут лечения, что согласуется с тем фактом, что антидепрессантные эффекты имипрамина не были значительными после 45 минут лечения. Уровни общих белков GluR1 в этих областях мозга остались неизменными. В результате 5 дней лечения 3'-dA аналогично имипрамину усиливал Phos-GluR1 в обеих долях гипоталамуса и префронтальной коре [266].
На моделях депрессии у грызунов установлено, что субъединицы GluA1 рецепторов AMPA уменьшаются в миндалевидном теле (corpus amygdaloideum), префронтальной коре и гиппокампе. Показано, что кетамин повышает активность GluA1 в префронтальной коре и снимает проявление депрессии и тревожных состояний, вызванных болевыми ощущениями [244]. Таким образом, повышенная передача сигналов через АМРА (особенно в гиппокампе и префронтальной коре) оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие. Прямая индукция постсинаптических AMPA-рецепторов усиливает положительную динамику клинических симптомов при депрессивных состояниях на животных моделях [277].
Принимая во внимание многофакторные патофизиологические пути формирования хронической боли и нейропатических болевых состояний, можно отметить, что для их купирования нестероидные противовоспалительные средства не всегда обладают положительной динамикой в терапии. Однако на сегодняшний день они остаются средствами выбора для лечения нейропатических болей. Следует иметь в виду, что продолжительное, часто неконтролируемое их применение связано с высоким риском возникновения тяжелых осложнений. Вследствие этого необходимы изучение и исследование потенциально перспективных средств с отличным от существующих на сегодняшний день анальгетиков механизмом действия – модуляторов AMPA-рецепторов. Учитывая фармакологическую роль AMPA-рецепторов в формировании депрессивных состояний и функцию AMPA-рецепторов в проведении болевых импульсов, можно ожидать, что ампакины смогут облегчить нейросенсорные и депрессивные симптомы боли независимо.
Заключение
В ходе информационного поиска были рассмотрены молекулы потенциально активных соединений – ампакинов. Успешное завершение исследований позволит создать лекарственное средство на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, моделирующего активность AMPA-рецепторов, которое по силе фармакодинамического эффекта предположительно будет сопоставимо с существующими анальгетиками, но не будет вызывать физического привыкания, возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и органов ЖКТ, так как имеет принципиально иной механизм действия. Более того, исследуемое лекарственное средство, вероятно, будет оказывать антидепрессивный эффект, который в свою очередь, изменяя эмоциональную окраску болевого синдрома, будет способствовать уменьшению субъективного восприятия боли пациентами.