В настоящее время, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, рак желудка (РЖ) остается серьезной мировой проблемой: занимает шестое место по уровню заболеваемости и второе – в структуре смертности от онкологических патологий [1]. Ежегодно в РФ регистрируют около 36 тыс. новых случаев РЖ, более 34 тыс. больных умирают от этого заболевания [2]. Необходимо отметить, что смертность при первично выявленном РЖ практически равна заболеваемости [3], поэтому в последнее время все большее значение придается ранней диагностике РЖ в группах фоновых и предраковых заболеваний, мерам канцерпревенции.
К основным предраковым заболеваниям желудка относится хронический атрофический пангастрит с кишечной метаплазией, ассоциированный с Helicobacter pylori (H. p.) [4], способный в 3–18 раз [5] увеличить риск развития РЖ. Основными предраковыми изменениями являются гистологически доказанные диспластические изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) [4].
Результаты многочисленных исследований показали, что частота формирования РЖ прямо пропорциональна тяжести атрофического гастрита [6]. Вместе с тем канцерпревенция, проведенная до развития преканцерозных изменений СОЖ, может снизить риск РЖ на 35–70% [7].
В диагностике преканцерозных заболеваний и изменений золотым стандартом являются хромоэндоскопия желудка с биопсией и последующим морфологическим исследованием биоптата СОЖ.
Вместе с тем в последние годы все большую популярность получают надежные серологические тесты для неивазивной диагностики атрофического гастрита – «Гастропанель» («Biohit Plc», Финляндия). «Гастропанель» включает определение сывороточной концентрации пепсиногена I (PGI), пепсиногена II (PGII), гастрина-17 (G-17), диагностику Н. р. [8]. Концентрация пепсиногенов в сыворотке крови коррелирует с тяжестью атрофии СО фундального отдела желудка, которая была подтверждена морфологически [4] и, по мнению большинства авторов, является наилучшим неинвазивным тестом для выявления субъектов с высоким риском возникновения РЖ [9].
В случае локализации атрофии СО в теле и дне желудка плазменный уровень PGI и/или соотношение пепсиногенов (PGI/PGII) всегда снижаются, уровень гастрина-17 повышается [10].
В последние годы отмечено, что фактором риска для многих видов рака (рака молочной железы, желудка, прямой кишки) является цирроз печени (ЦП) [11]. По данным ряда авторов, РЖ и ЦП часто сочетаются [12]. Так, по результатам 15-летнего итальянского исследования когорты из 1379 пациентов с ЦП обнаружено 2,6-кратное увеличение у них риска РЖ по сравнению с общей популяцией [13]. А послеоперационная летальность при выполнении хирургических пособий по поводу РЖ у пациентов с ЦП составляет 9% [14].
Ретроспективное исследование, проведенное в США и основанное на результатах данных 4131 пациента с РЖ, показало 1,5-кратное превышение риска заболевания только среди больных ЦП [15]. Считается, что канцерогенный эффект от ЦП может быть опосредован через два различных механизма: прямой неопластический эффект заболевания или эффект от употребления алкоголя. По сути, ЦП приводит к уменьшению количества функциональных гепатоцитов, снижает активность алкогольдегидрогеназы [15] и, следовательно, может способствовать увеличению ущерба, причиненного этанолом [15].
Как показывает анализ данных немногочисленных исследований, хронический гастрит при ЦП встречается в 93,2% случаев, а атрофические изменения в СО различных отделов желудка наблюдаются в 2,8–3,1 раза чаще, чем у больных хроническими гастритами без ЦП [16], при этом в 35,1% случаев регистрируются признаки дисплазии, в 36,5% – очаговая тонкокишечная метаплазия [17].
Вместе с тем проблема преканцерозных состояний и изменений СОЖ изучена мало, недостаточно разработаны меры профилактики онкологической патологии у пациентов с ЦП, а исследования, определяющие состояние СОЖ у больных с ЦП, представляют определенную редкость.
Целью настоящего исследования явилось определение частоты атрофического гастрита фундального отдела желудка, ассоциированного с H. р., у больных с циррозом печени различной этиологии по данным серологического исследования и морфологическим данным.
Материалы и методы исследования
В исследование включены данные 57 пациентов с компенсированным и субкомпенсированным ЦП классов А и В по Child-Turcotte-Pugh в возрасте от 26 до 69 лет. Контрольную группу составили 14 пациентов с гастроэнтерологической патологией без ЦП в возрасте от 40 до 73 лет. Критериями исключения явились: ЦП любой этиологии в стадии декомпенсации; гепатоцеллюлярная карцинома; болезнь Вильсона–Коновалова; гемохроматоз; альфа1-антитрипсиновая недостаточность; отказ от участия в исследовании.
Верификацию ЦП проводили в соответствии с национальными клиническими рекомендациями (2016) [18]. Индекс тяжести ЦП классифицировался по системе Child-Turcotte- Pugh (1964), где класс А соответствовал 5–6 баллам, класс В – 7–9 баллам.
Плотность печени оценивалась по результатам эластографии на аппарате «ФиброСкан» (Echosens, Франция). Данные верифицировались в соответствии с четырехстадийной классификацией печеночного фиброза по METAVIR. ЦП соответствовал стадии F4 (более 12,5 кПа) [19].
Связь заболевания с вирусной инфекцией подтверждалась наличием в крови специфических маркеров гепатита B (HBsAg, HBеAg, ДNA-HВV) и гепатита С (анти-НСV, RNA-HCV, генотип HCV).
Диагностика хронических гастритов осуществлялась с помощью иммуноферментного анализа «Гастропанель» («Biohit Plc», Финляндия) и на основании гистологических данных.
Для проведения иммуноферментного анализа от каждого больного был произведен забор венозной крови в пробирку с ЭТДА. После центрифугирования сыворотку замораживали и хранили при температуре –20°C. В сыворотке крови определялась концентрация пепсиногена I (PGI), пепсиногена II (PGII), гастрина-17 (G-17) и антител к Н. р. В соответствии с инструкцией фирмы-производителя, маркером выраженной атрофии СО тела желудка считали уровень PGI менее 30 мкг/л, значение отношения PGI/PGII меньше 3, умеренную атрофию констатировали при уровне PGI 31–50 мкг/л. Антральную атрофию оценивали как выраженную при уровне гастрина‑17 ниже 1 пмоль/л. Наличие IgG-антител к H. р. считали положительным при уровне выше 30 EIU.
Учитывая тот факт, что обычная эндоскопия и эндоскопия высокого разрешения в белом свете не позволяют точно диагностировать предраковые изменения СОЖ, проводили хромоэндоскопию с применением 0,25%-ного водного раствора метиленового синего, при которой нормальная СОЖ не окрашивалась красителем, а очаги кишечной метаплазии (КМ) окрашиваются в устойчивый интенсивно-синий цвет.
Биопсию выполняли из двух топографических участков (по малой и большой кривизне в антральном отделе и в теле желудка), дополнительно – из угла желудка [20]. Результаты гистологических исследований ранжировались в соответствии с классификацией хронического гастрита OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment, 2008) [21]. На основании патологоанатомической оценки атрофии слизистой оболочки в 5 гастробиоптатах можно говорить о том, что, чем выше атрофия слизистой оболочки (стадия хронического гастрита), тем больше риск возникновения рака желудка кишечного типа. Так, при максимально выраженной атрофии (стадия III–IV) риск рака желудка в 5–6 раз выше, чем в популяции [22].
До начала исследования больным были предоставлены все сведения о клиническом испытании, получено согласие на их участие.
Статистические расчеты проводились в программе IBM SPSS v 22. Изменения инструментальных и лабораторных показателей в группах представлены в виде абсолютного количества и процента обследованных, у которых обнаружены изменения. Статистическая значимость различий между группами проверялась по критерию хи-квадрат. Различия считались значимыми при р≤0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Общая характеристика больных: в структуре пациентов компенсированный ЦП диагностировался в 14% (n=8) случаев, субкомпенсированный – в 86% (n=49), мужчин было 33 человека (средний возраст 46±11,6 года), женщин – 24 человека (средний возраст 52,6±12,4 года). В контрольной группе мужчин было 7 (средний возраст 56,9±10,8 года), женщин – 7 (средний возраст 60,1±9,9 года).
Самой частой причиной ЦП был хронический гепатит С (ХГС) – 38,6% (n=22). Алкогольная этиология выявлена у 29,8% (n=17) пациентов ЦП, смешанная этиология (этанол + вирусный гепатит) – у 22,8% (n=13). При этом среди мужчин превалировала смешанная этиология ЦП – 36,4%, среди женщин – ХГС – 50% (p=0,014).
Длительность анамнеза у большинства пациентов (64,9%) регистрировалась в течение 5 лет. По данным эластографии фиброз печени F4 диагностирован в 100% случаев.
Серологическая диагностика продемонстрировала достаточно высокую распространенность H. р. у пациентов с ЦП – 64,9% (у мужчин – 66,7%, у женщин – 62,5%) и у 50% пациентов контрольной группы (p=0,303), что соответствует данным, полученным Р.Г. Сайфутдиновым (2007) [23], где H. p. регистрировалась у 66,3% пациентов с ЦП [23], и данным S.A. Sathar et al. (2014) [24], где H. p. регистрировалась у 47,5% пациентов без ЦП соответственно [24].
Сравнительные данные иммуноферментной диагностики степени выраженности атрофического гастрита у пациентов ЦП и контрольной группы представлены в таблице, анализ которой свидетельствует о том, что атрофия СО тела желудка определяется у 38,6% больных ЦП, при этом выраженная степень атрофии СО тела желудка (PGI<30 мкг/л, PGI/PGII<3) в 2,7 раза чаще регистрировалась среди пациентов с компенсированным и субкомпенсированным ЦП по сравнению с пациентами без ЦП, однако различия этих показателей не достигали степени статистической значимости. Частота атрофии средней степени (PGI=31–50 мкг/л) была практически равной в сравниваемых группах (10,5% и 13% соответственно). Полученные нами данные в группе пациентов без ЦП практически соответствовали данным В.В. Цуканова с соавт. (2018) [25] и А.В. Белковец с соавт. (2016) [26] в отношении распространенности выраженного атрофического гастрита тела желудка среди взрослого населения без ЦП.
Показатели серологической диагностики степени выраженности атрофического гастрита тела желудка у пациентов с ЦП и контрольной группы (%)
п/п |
Степень атрофии |
ЦП, n=57 |
Контрольная группа, n=14 |
Статистическая значимость различий (p) |
||
Абс. |
% |
Абс. |
% |
|||
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
1 |
Выраженная атрофия тела желудка (PGI<30 мкг/л, PGI/PGII<3) |
16
|
28,1 |
1 |
10,3 |
p2,4=0,106 |
2 |
Средняя атрофия тела желудка (PGI = 31–50 мкг/л) |
6
|
10,5 |
2 |
13 |
p2,4=0,691 |
3 |
Нет атрофии в теле желудка (PGI>50 мкг/л) |
35 |
61,4 |
11 |
76,7 |
p2,4=0,229 |
Примечание: различия значимы при р≤0,05.
Достоверных отличий по частоте различных вариантов атрофического гастрита среди мужчин и женщин с ЦП серологическая диагностика не продемонстрировала (p=0,389 во всех случаях).
Сравнительные данные иммуноферментной верификации атрофического гастрита у пациентов ЦП в зависимости от этиологического фактора (алкогольного, вирусного, смешанного) показали, что средневыраженная степень атрофии с достоверно большей частотой регистрировалась при алкогольной этиологии ЦП (17,6%, 0,0% и 7,7% соответственно, p=0,038). Достоверных отличий в частоте выраженного атрофического гастрита у пациентов с ЦП различной этиологии найдено не было, он регистрировался от 22,2% (вирусный ЦП) до 38,5% (смешанная этиология) (p=0,489, p=0,971 соответственно).
У 32 пациентов с ЦП произведено морфологическое исследование СО по малой и большой кривизне тела и антрального отдела желудка, а также из угла желудка.
Как показали результаты проведенного исследования, I–II стадия хронического гастрита по системе OLGA регистрировалась у 26% пациентов с ЦП (n=8), III–IV стадия атрофического гастрита с КМ, которая может указывать на пациентов, подверженных более высокому риску развития РЖ, – у 74% (n=24). Очаги гастритической интраэпителиальной неоплазии (дисплазии) были выявлены у 3,7% пациентов. Неизмененной СОЖ у исследуемых не было найдено ни в одном случае.
При сравнении результатов двух методов диагностики атрофического гастрита – серологического и морфологического – оказалось, что при выраженном атрофическом гастрите тела желудка (PGI<30 мкг/л, PGI/PGII<3), выявленном по серологической методике, III–IV стадия атрофического гастрита по системе OLGA с КМ подтверждалась в 100% случаев. Полученные нами данные практически идентичны результатам исследования В.В. Цуканова с соавт. (2018) [25], где выраженная атрофия тела желудка, диагностированная серологическим методом, в 94,4% случаев подтверждена морфологически.
У пациентов с атрофией средней степени тяжести (PGI=31–50мкг/л), выявленной с использованием серологического скрининга, I–II стадия ХГ по системе OLGA регистрировалась у 75% пациентов, однако в 25% случаев был диагностирован атрофический гастрит III–IV стадии.
У пациентов с нормальной СОЖ, верифицированной иммуноферментным методом (PGI>50 мкг/л), I–II стадия по системе OLGA подтверждалась в 100% случаев.
Антитела к H. p. при III–IV стадии ХГ по системе OLGA определялись в 76% случаев, при I–II стадии – в 24% случаев.
Выводы
- Частота атрофического гастрита СО тела желудка по данным иммуноферментного метода диагностики у пациентов с компенсированным и субкомпенсированным ЦП составила 38,6%, при этом выраженная атрофия СО тела желудка (PGI<30 мкг/л, PGI/PGII<3) в 2,7 раза чаще регистрировалась в группе пациентов с ЦП по сравнению с пациентами контрольной группы.
- Морфологическое исследование СОЖ подтвердило диагностическую значимость иммуноферментного метода диагностики атрофии тела желудка (содержания пепсиногенов в сыворотке крови): при выраженном атрофическом гастрите (PGI<30 мкг/л, PGI/PGII<3), выявленном по серологической методике, III–IV стадия атрофического гастрита по системе OLGA с КМ подтверждалась в 100% случаев.
- У пациентов с ЦП с атрофией средней степени тяжести (PGI=31–50мкг/л), верифицированной серологическим методом, в 25% случаев при морфологическом исследовании был диагностирован атрофический гастрит III–IV стадии по системе OLGA, который может указывать на лиц, подверженных более высокому риску развития РЖ.