Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Известно, что частота развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у пациентов после эндопротезирования крупных суставов составляет до 60-85% [1; 2]. Для профилактики и терапии ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного/коленного суставов используют низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, далтепарин натрия), фондапаринукс натрия, дабигатрана этексилат, ривароксабан, нефракционированный гепарин, антагонисты витамина К (варфарин). Решение о выборе варианта профилактики основывается, прежде всего, на его эффективности и безопасности у данного пациента с учетом планируемой продолжительности профилактики, возможности осуществления необходимого лабораторного контроля и данных фармакоэкономики [3].

При использовании фармпрепаратов в целях профилактики и лечения ВТЭ после эндопротезирования крупных суставов имеются определенные недостатки, такие как необходимость мониторинга системы гемостаза у пациентов, некоторые препараты имеют узкий терапевтический диапазон (варфарин, нефракционированный гепарин) или требуют парентерального введения, что затрудняет возможность длительного их применения. Поэтому, несмотря на достижения в области профилактики, протезирование крупных суставов все еще осложняется ВТЭ. В этом направлении осуществлен переход к препаратам перорального применения: дабигатрана этексилат, ривароксабан и апиксабан [4]. Последний представляет собой пероральный прямой ингибитор фактора Ха, который связывается с активным центром фактора Ха без участия антитромбина III [5; 6].

Апиксабан является пероральным препаратом, поэтому ожидается, что он обладает рядом преимуществ по сравнению с препаратами для парентерального введения. В частности, это возможность применения препарата длительное время, особенно с учетом того, что зачастую риск развития тромбоэмболии выходит за пределы обычного периода госпитализации [7], а продолжительность терапии, особенно после протезирования тазобедренного сустава, может составлять более месяца и, соответственно, необходим прием препарата «на дому». Кроме того, достаточная изученность абсорбции и фармакокинетики апиксабана не требует мониторинга маркеров коагуляции и частой корректировки дозы, следовательно, делает его прием прогнозируемым [8; 9].

Цель настоящего обзора – анализ клинических исследований по изучению сравнительной эффективности и безопасности перорального антикоагулянта апиксабана.

Материал и методы исследования. Поиск литературных данных проведен по открытым электронным базам данных научной литературы PubMed и eLIBRARY. Для проведения анализа и оценки литературных данных были определены критерии включения/исключения источников в аналитическое исследование. Критерии включения: 1. Наличие полнотекстовых источников или структурированной, с указанием конкретных количественных данных, аннотации. Критерии исключения: 1. Клинические примеры, тезисы докладов. 2. Исследования, имеющие признаки «дублирования» (схожий протокол исследования, группы и число пациентов и др.). В случае обнаружения «дублирующих» статей выбирали более поздний по дате публикации источник. Глубина поиска 15 лет.

Показатели эффективности и безопасности суммированы по источникам, для суммарных данных проведена оценка значимости отличий между сравниваемыми группами с применением критерия χ-квадрат. Результаты в таблицах 2-4 представлены в виде абсолютных значений, процента встречаемости и границ 95% доверительного интервала.

Результаты исследования и их обсуждение. К настоящему времени эффективность и безопасность апиксабана изучена в ряде многоцентровых международных исследований (фаза 3), в которых проведена сравнительная его оценка относительно эноксапарина натрия. Общая характеристика проведенных ранее исследований представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сводная характеристика проведенных клинических исследований эффективности и безопасности апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов

Сравнительная эффективность апиксабана. За основной показатель эффективности препарата в проведенных клинических исследованиях была принята суммарная частота ВТЭ+общая летальность, включающая подтвержденные случаи бессимптомного и симптоматического тромбоза глубоких вен (ТГВ), не летальной легочной эмболии и смерти по любой причине в течение 10-14 дней терапии. Дополнительный критерий эффективности – все наблюдаемые в ходе терапии случаи тяжелых ВТЭ (суммарная частота установленных явлений проксимального тромбоза глубоких вен, нелетальной легочной эмболии и смерти от ВТГ). Также в качестве критерия эффективности нами был выделен показатель общей частоты ТГВ.

Сводные данные по сравнительной эффективности апиксабана по результатам проведенных исследований представлены в таблице 2. Обнаружено, что в двух исследованиях зафиксировано достоверное снижение всех критериев эффективности в группе пациентов, принимавших апиксабан, относительно группы препарата сравнения (эноксапарин натрия). Суммирование по трем исследованиям результатов эффективности демонстрирует улучшенный, относительно эноксапарина, профиль эффективности при применении апиксабана: снижение частоты [ВТЭ+общая летальность] на 3,5% (р<0,001), снижение количества случаев тяжелых ВТЭ на 0,49% (р<0,05) и снижение частоты ТГВ на 3,76% (р<0,001). Эти данные демонстрируют достаточно высокую эффективность апиксабана для целей профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов.

Таблица 2

Сводные данные по результатам клинических исследований эффективности апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов. Количество случаев/общее число наблюдений; процент встречаемости признака (границы 95% доверительного интервала)

Примечание: жирным шрифтом указаны уровни значимости отличий группы апиксабана относительно группы эноксапарина. # - для суммарных данных проведена оценка значимости отличий с применением критерия χ-квадрат.

Сравнительная безопасность апиксабана. Основным показателем безопасности апиксабана в клинических исследованиях являлась общая частота всех кровотечений, зафиксированных в процессе терапии. Дополнительные критерии: 1) общая частота обширных кровотечений, которые сопровождались одним или несколькими из следующих явлений: снижение гемоглобина на 2 г/дл или больше в течение 24-часов; трансфузия - две и более единиц эритроцитарной массы; кровотечение, которое наблюдалось не менее чем в одном из участков: внутричерепное, внутрипозвоночное, внутримышечное с синдромом сдавливания, внутриглазное, перикардиальное, на оперированном суставе; летальное кровотечение; 2) общая частота необширных кровотечений, к которым относят кровотечения, являющиеся острым клинически явным кровотечением, которое не соответствует критериям, требуемым для определения кровотечения как обширного, и соответствует хотя бы одному из критериев: носовое или желудочно-кишечное кровотечение, гематурия, кровоподтеки, гематомы, кровохарканье. Определения адаптированы на основе определений Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза [13].

Таблица 3

Сводные данные по результатам клинических исследований безопасности апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов. Количество случаев/общее число наблюдений; процент встречаемости признака (границы 95% доверительного интервала)

Примечание: жирным шрифтом указаны уровни значимости отличий группы апиксабана относительно группы эноксапарина. # - для суммарных данных проведена оценка значимости отличий с применением критерия χ-квадрат.

Сводные и суммированные данные по показателям сравнительной безопасности апиксабана по результатам проведенных исследований представлены в таблице 3. Во всех исследованиях обнаружено только одно значимое изменение показателя безопасности апиксабана в сравнении с эноксапарином – снижение частоты обширных кровотечений в исследовании ADVANCE-1. Общая частота всех кровотечений в каждом из трех испытаний была не достоверно ниже группы эноксапарина, поэтому при суммировании значений данного показателя по всем испытаниям обнаруживается статистически значимое снижение общего числа кровотечений на 1,17% (р<0,05) относительно пациентов группы сравнения. В целом полученные данные по безопасности апиксабана сопоставимы относительно показателей группы пациентов, применявших эноксапарин натрия.

Данные по нежелательным клиническим явлениям, отмеченным после терапии. Сводные данные по частоте нежелательных явлений, отмеченных у пациентов на сроках после окончания терапии в трех испытаниях, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Сводные данные по частоте нежелательных клинических явлений, отмеченных у пациентов на сроках после окончания терапии апиксабана в сравнении с эноксапарином. Количество случаев/общее число наблюдений; процент встречаемости признака

Обнаружено, что у пациентов группы апиксабана максимальная частота встречаемости нежелательных клинических явлений в период после терапии не превышала 0,123% (максимальная частота для роста аминотрансфераз и гипербилирубинемии), для пациентов с энокапарином – 0,282% (рост аминотрансфераз). Случаи ТГВ, легочной эмболии, тромбоцитопении и летальность для группы апиксабана на сроках наблюдения после терапии не превышали 0,1%, что сопоставимо с показателями группы эноксапарина.

Сравнение с другими пероральными антикоагулянтами. В представленных выше клинических исследованиях оценка эффективности и безопасности апиксабана проведена относительно эноксапарина. Поэтому представляет отдельный интерес сравнительный анализ эффективности и безопасности апиксабана с другими пероральными антикоагулянтами. В этом плане нами проведена сравнительная оценка результатов метаанализов по сравнительной эффективности и безопасности апиксабана, представленных в литературных источниках (табл. 5). Необходимо отметить, что ряд авторов, проводивших метаанализ, указывают на разнородность сравниваемых клинических исследований пероральных антикоагулянтов [14], поэтому их выводы имеют некоторые отличия.

Таблица 5

Сравнительная эффективность и безопасность апиксабана относительно других пероральных антикоагулянтов по данным метаанализов

Примечание: * – преимущества (преимущества апиксабана в указанных статьях даны на основе авторской оценки результатов метаанализа) апиксабана относительно других пероральных антикоагулянтов.

В большинстве обзоров отмечена сопоставимая эффективность апиксабана в сравнении с дабигатраном, ривароксабаном и эндоксабаном. В одном исследовании сравнительная эффективность апиксабана признана превосходящей. При этом важно отметить, что во многих работах исследователи выделяют бо́льшую безопасность апиксабана относительно других пероральных антикоагулянтов.

Фармакоэкономика. Отмеченные преимущества апиксабана в части эффективности позволили ряду исследователей провести фармакоэкономические расчеты его применения для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного/тазобедренного суставов [24-26]. Так, в работе [24] средняя стоимость лечения апиксабаном была ниже (13374,70 евро против 13738,30 евро) относительно лечения антагонистами витамина К. В работе [26] отмечено, что средние затраты на одного пациента с эндопротезированием тазобедренного сустава при использовании пероральных антикоагулянтов (ривароксабан, апиксабан) составили 18762$, при использовании низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин и далтепарин натрия) – 18897$. Для эндопротезирования коленного сустава средняя стоимость на одного пациента для пероральных антикоагулянтов и низкомолекулярных гепаринов составила 18804$ и 18991$ соответственно. В обоих исследованиях статистическую оценку отмеченных различий авторы не проводили.

Заключение. Таким образом, данные клинических исследований указывают на то, что применение апиксабана в целях профилактики и лечения ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование коленных/тазобедренных суставов, в сравнении с известными антикоагулянтами, имеет сопоставимую эффективность, повышенную безопасность перед иными парентеральными антикоагулянтами.