По литературным данным, частота периоперационных сердечно-сосудистых осложнений в некардиальной хирургии варьирует в широком диапазоне и может достигать 20% [1-3]. В исследовательских работах отечественных авторов данные о частоте осложнений схожи с мировыми [4-6]. Кардиальные осложнения являются наиболее грозными, и зачастую именно они приводят к летальному исходу, существенно снижают качество жизни пациентов и их социально-экономический статус [3; 7].
Актуальна эта проблема как в раннем послеоперационном, так и в отдаленном постгоспитальном периоде (спустя год, два после оперативного вмешательства), где частота данных осложнений может доходить почти до 30% [8].
Некардиальные операции нередко сопровождаются гемодинамическими нарушениями, гиперкоагуляцией, кровотечениями, что существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [9]. Поэтому для клиницистов поиск наиболее информативного и доступного способа стратификации кардиального риска в некардиальной хирургии сохраняет постоянную актуальность.
Существуют многочисленные инструменты для диагностики и прогнозирования кардиальных осложнений: оценка сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, функциональных резервов организма, расчет гематологических индексов, индексов кардиального риска. Все вышеуказанные предикторы имеют определенные недостатки: низкую достоверность и информативность в разных клинических ситуациях, трудоемкость расчета, временные затраты [1; 10; 11].
Ключевую роль в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений на сегодняшний день играют кардиальные биомаркеры [12-14]. В последнее десятилетие у анестезиологов-реаниматологов, кардиологов, хирургов и прочих клиницистов возрос интерес к изучению мозгового натрийуретического пептида B-типа (BNP) и неактивного N-терминального фрагмента молекулы прогормона (NT-proBNP) [13-15]. На сегодняшний день выявляется стойкая зависимость между неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями в периоперационном периоде и высокими показателями BNP и NT-proBNP [6; 9; 13]. Ежегодно статистические данные обновляются, однако все ещё нет достоверного единого алгоритма диагностики и выявления факторов риска развития кардиальных осложнений.
Целью данного литературного обзора является анализ современных отечественных и зарубежных исследований, клинических рекомендаций, посвящённых прогностической значимости BNP и NT-proBNP в отношении сердечно-сосудистых осложнений в некардиальной хирургии.
Физиология натрийуретических пептидов
Впервые о существовании натрийуретических пептидов стало известно в 1981 году, когда A.J. de Bold подробно описал процесс выделения пептида. Первым из семейства гормонов был выделен предсердный натрийуретический пептид (ANP - atrial natriuretic peptide), который по большей части синтезируется предсердными миоцитами. В своей работе автор рассказывает о воздействии предсердного натрийуретического пептида на организм, описывая влияние на гемодинамику через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и связанный с этим гипотензивный эффект [16]. Позднее, в 1988 году, был выделен мозговой натрийуретический пептид (BNP - brain natriuretic peptide). Название он получил благодаря тому, что был обнаружен в свином мозге. Однако сейчас достоверно известно, что вырабатывается BNP в предсердиях и желудочках сердца [17]. Несколько позже был выделен натрийуретический пептид С-типа (CNP - C-type natriuretic peptide), который в основном производится в центральной нервной системе, эндотелии, костной ткани и почках. На сегодняшний день пока не установлена его ценность в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний [18].
Прогностическую значимость в отношении сердечно-сосудистых осложнений имеет мозговой натрийуретический пептид, поскольку синтезируется и секретируется в основном в левом желудочке сердца в результате ответа миоцитов на перегрузку по давлению или растяжению. Влияние системы натрийуретических пептидов на организм состоит в регуляции артериального давления и объёма жидкости в организме за счёт своих плейотропных воздействий: циркулирующие в крови пептиды вызывают снижение сосудистого тонуса, увеличение выделения электролитов и воды через почки, оказывая противодействующий ренин-ангеотензин-альдостероновой системе эффект [19].
Мозговой натрийуретический пептид представляет собой биологически активную белковую молекулу [19; 20], которая состоит из 32 остатков аминокислот и оказывает натрийуретический, диуретический и вазодилатирующий эффекты. Нейрогормональное действие BNP заключается в поддержании нормального уровня кровотока, снижении избыточного давления за счёт расслабления гладкой мускулатуры сосудов, увеличения проницаемости капилляров и гломерулярной фильтрации, снижении реабсорбции натрия в канальцах. NT-proBNP в свою очередь представляет биологически неактивный пептид-предшественник, состоящий из 76 аминокислотных остатков, однако оказывающий аналогичные BNP действия на организм. В отличие от BNP, NT-proBNP имеет более длинный период полураспада и более высокую стабильность in vitro [21]. Исследования показали, что BNP достаточно непродолжительное время циркулирует в плазме, около 20 минут, тогда как его предшественник NT-proBNP имеет более продолжительный период полураспада и циркулирует в плазме около 90-120 минут [22]. Содержание BNP определяют в цельной крови либо в плазме иммунохимическим методом (международная норма менее 100 пг/мл): используя при этом пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой [23]. Уровень NT-proBNP, как правило, определяют в плазме крови электрохемилюминесцентным или иммуноферментным методами (норма до 300 пг/мл в зависимости от возраста больных) [24].
Натрийуретический пептид в некардиальной хирургии
С момента понимания физиологии данных пептидов все большее внимание клиницистов было обращено на их кардиоспецифичность. В 2006 году J. Dernellis и M. Panaretou, обследовав 1590 пациентов, подтвердили зависимость повышения уровня BNP и сердечно-сосудистых осложнений в послеоперационном периоде ортопедических, абдоминальных и гинекологических вмешательств [25]. Наиболее часто встречаются работы по оценке уровня NT-proBNP, связанного с кардиальными осложнениями, возникшими в течение 30 дней после некардиальных операций [26]. Однако надо отметить, что для возникновения послеоперационных кардиальных осложнений существует несколько «пиков»: в первые трое суток диагностируют около половины осложнений, еще треть - до конца первой недели после операции [27]. Две трети послеоперационных инфарктов миокарда развиваются в течение 48 часов и в 75% случаев носят бессимптомный характер [28].
При использовании данных биомаркеров существуют определенные сложности и ограничения. Уровень NT-proBNP может повышаться даже у практически здоровых молодых пациентов после проведения некардиальных операций [29]. Диагностическое значение уровня NT-proBNP варьирует в различных клинических ситуациях и зависит от используемых методик определения [30]. Существуют данные, что повышение биомаркера, может быть, не связано с сердечной недостаточностью. Так, у женщин, получавших гормональные контрацептивы, NT-proBNP был выше, чем у женщин, не принимавших таковые. Этот факт вписывается в прямую зависимость между уровнями NT-proBNP и глобулина, связывающего половые стероиды, и, соответственно, обратную зависимость между уровнями NT-proBNP и тестостероном [31]. Также не следует забывать про персонализированный подход в современной анестезиологии [32].
Клинические диапазоны BNP и NT-proBNP варьируют в широких пределах 0-5000 пг/мл и 0-35000 пг/мл соответственно. Канадское сердечно-сосудистое сообщество рекомендует ориентироваться на уровень NT-proBNP более 300 пг/мл [13].
Kurt Boman и соавторы провели исследование по выявлению зависимости между уровнем NT-proBNP и смертностью у пациентов с кардиальной патологией в анамнезе. По результатам работы, в которой было набрано 159 пациентов (средний возраст 77 лет + 8,3 года), в течение 10 лет умерло 78 пациентов, 50 из которых по кардиальной причине. Данное исследование доказало, что уровень NT-proBNP выше 328 пг/мл ассоциирован со смертностью у пациентов с кардиальной патологией в анамнезе [33]. В других работах отмечаются несколько отличные от вышеуказанных показателей пороговые значения биомаркеров: для NT-proBNP от 201 до 600 пг/мл и для BNP 165 пг/мл [34; 35]. Большой диапазон диагностически значимых цифр уровня NT-proBNP указывается в отечественной работе: в пределах 200-750 пг/мл. Уровень менее 200 пг/мл говорит о низком риске кардиальных осложнений, уровень выше 750 пг/мл свидетельствует о высоком риске кардиальных осложнений и необходимости более тщательного дообследования пациента с целью коррекции терапии и диагностических процедур. Промежуточный результат не является достоверно указывающим на возникновение осложнений и, вероятнее всего, говорит о необходимости комплексного подхода к оценке состояния конкретного пациента [36]. Пред- и послеоперационное измерение уровня BNP и NT-proBNP позволило на 20% улучшить стратификацию 30-дневного и на 11% 180-дневного риска неблагоприятных исходов [37].
Таким образом, на сегодняшний день существует множество зарубежных и отечественных публикаций по изучению таких кардиоспецифических биомаркеров, как BNP и NT-proBNP, и интерпретации их значений.
Рекомендации по оценке натрийуретического пептида в периоперационном периоде
Существуют многочисленные клинические рекомендации, где подробно описываются риск-снижающие стратегии по ведению пациента в периоперационном периоде. Так, один из первых алгоритмов был опубликован в работе канадских авторов. Критерии оценки возникновения кардиальных рисков включают в себя: возраст (пациенты старше 45 лет либо пациенты от 18 до 44 лет, но с имеющейся кардиоваскулярной патологией), экстренность операции и уровень стратификации риска по пересмотренному индексу кардиального риска (RCRI - Revised Cardiac Risk Index). По результатам этих критериев выбирается дальнейшая тактика ведения пациента, а именно контроль уровней BNP, NT-proBNP и тропонина в до- и послеоперационном периодах [13].
Также стоит отметить значимость контроля уровня тропонина в послеоперационном периоде, поскольку применение высокочувствительного тропонинового теста позволяет выявлять значимую частоту ишемических осложнений [38-40].
Швейцарский алгоритм стратификации риска также включает в себя последовательность действий при конкретной клинической ситуации, с опорой на общую оценку состояния и экстренности оперативного вмешательства, и рекомендует оценивать уровни BNP, NT-proBNP и тропонина. Однако данная схема не предполагает выборочного учёта пациентов по возрастному критерию.
В данном алгоритме используется четырехэтапный анализ: 1 шаг - это исключение любой декомпенсации со стороны сердечно-сосудистой системы, 2 шаг - это определение рисков и тяжести оперативного вмешательства, 3 шаг - это оценка функционального статуса и, наконец, 4 шаг - это прогнозирование и определение стратификации риска кардиальных осложнений с оценкой вышеуказанных маркеров [14].
Согласно данным отечественных клинических рекомендаций принципы по снижению кардиологических осложнений основаны на дооперационной идентификации пациентов высокого риска, диагностике периоперационной ишемии миокарда и профилактическом использовании мероприятий по уменьшению распространенности и тяжести периоперационной ишемии миокарда с целью улучшения ближайших и отдаленных исходов. Рекомендуется использование различных индексов риска кардиальных осложнений, самым удобным из которых оказался пересмотренный индекс кардиального риска. Расширенный алгоритм оценки состояния пациента перед плановым оперативным вмешательством состоит из 8 шагов: определение экстренности операции и нестабильности состояния ССС; при плановой операции: коронарная реваскуляризация в последние 5 лет, недавняя оценка функции коронарных сосудов, стратификация коронарного риска и решение дальнейшей лечебной тактики (высокий риск - отмена операции и дообследование, средний и низкий риск - дифференциальная оценка); учет функциональных резервов при среднем риске; учет функциональных резервов при низком риске; неинвазивная и инвазивная оценка и решение вопроса о проведении операции. Обновлённые клинические рекомендации уже содержат в себе оценку уровня BNP и NT-proBNP для выявления сердечной недостаточности, а также уровня тропонина, для выявления ишемии миокарда у пациентов с пересмотренным индексом кардиального риска > 1 балла для хирургических операций на сосудах и >2 баллов для других некардиальных вмешательств [12].
Наиболее лаконичные рекомендации по ведению пациента в периоперационном периоде некардиохирургических операций были представлены в Южной Африке. Данные рекомендации базируются на канадских клинических рекомендациях с учетом опыта, клинических исследований из африканских стран. Они включают в себя обязательное предоперационное измерение уровня BNP и NT-proBNP у пациентов старше 45 лет с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, а также у пациентов старше 18 лет, которым планируется выполнение плановой сосудистой операции. Пороговые значения при этом для BNP и NT-proBNP будут составлять 99 и 300 пг/мл соответственно. Также после выполнения внесердечных операций в течение 48-72 часов рекомендуется скрининг тропонина [15].
Также на важность определения кардиальных биомаркеров указывают современные рекомендации Европейского общества анестезиологов и реаниматологов, которые детально проанализировали необходимость пред- и послеоперационной оценки как тропонинов, так и натрийуретических пептидов B-типа. Основываясь на достаточно обширной доказательной базе, авторы описывают необходимость предоперационной оценки BNP/NT-proBNP для прогнозирования риска таких нежелательных явлений, как 30-дневный MACE, 30-дневная смерть и инфаркт миокарда. Отмечается необходимость продолжения дальнейших исследований по необходимости послеоперационной оценки натрийуретических пептидов. Также подчеркивается важность оценки соответствующих пороговых значений, в зависимости от используемого теста, для правильной интерпретации анализов [41].
В недавно вышедших рекомендациях Европейского общества кардиологов по оценке сердечно-сосудистой системы и периоперационному ведению пациентов, перенесших несердечные хирургические вмешательства [42], оценке кардиальных биомаркеров посвящена отдельная глава. Так, по мнению авторов, высокочувствительный сердечный тропонин T/I позволяет количественно оценить повреждение миокарда, а BNP и NT-proBNP количественно определяют гемодинамическое напряжение сердечной стенки. У пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе для выявления факторов риска (включая возраст старше 65 лет) считается необходимым измерение BNP или NT-proBNP перед некардиальными операциями промежуточного и высокого риска. У пациентов низкого кардиального риска перед некардиальными операциями низкого и промежуточного риска не рекомендуется предоперационная рутинная оценка биомаркеров.
В качестве преимуществ оценки натрийуретических пептидов отмечают возможность выявления сердечной недостаточности, подбор более оптимальной медикаментозной терапии и более тщательный периоперационный мониторинг за пациентом [42].
Заключение
Можно с уверенностью констатировать о достоверной прогностической значимости BNP и NT-proBNP в отношении периоперационных сердечно-сосудистых осложнений в некардиальной хирургии. Пороговые значения для BNP и NT-proBNP зависят от конкретной клинической ситуации, используемой в лечебном учреждении методики определения биомаркеров.
Наиболее часто встречаемые в клинических рекомендациях значения BNP более 100 пг/мл и NT-proBNP более 300-350 пг/мл являются показательными в вопросе диагностики периоперационных кардиальных осложнений. Необходимо уточнять референсные значения биомаркеров в зависимости от используемой методики определения.