Синдром Леша-Найхана – наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой и обусловленное нарушением пуринового обмена с избыточным накоплением мочевой кислоты. Патология встречается в основном у мужчин и очень редко - у женщин. Распространенность заболевания в популяции 1:380000 [1].
Впервые синдром Леша-Найхана был описан в 1964 г. у братьев 4 и 8 лет, у которых наблюдалось двигательное расстройство, первоначально диагностированное как церебральный паралич, умственная отсталость, гиперурикемия, камни в почках и самопокусывание, приводящее к членовредительству. В 1967 г. Сигмиллер и др. определили, что заболевание связано с метаболическим нарушением пуринового обмена, возникающим в результате дефицита фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), восстанавливающего пурины. Вскоре Беккер и др. смогли локализовать ген на длинном плече Х-хромосомы (q26-q27), который связан с развитием данного синдрома [2].
Цель исследования: систематизировать имеющиеся сведения о диагностике и лечении синдрома Леша-Найхана с учетом новых данных и расширить представление у врачей соответствующих специальностей о существующих диагностических приемах, новых тенденциях и современных возможностях в лечении таких пациентов.
Материалы и методы исследования. В ходе анализа использован 21 литературный источник. Для получения наиболее полной и актуальной информации выполнены поисковые запросы в базах данных MEDLINE, PubMed, Springer, Sci-Hub, а также на портале eLibrary.
Клинические симптомы. Известно, что при синдроме Леша-Найхана задержка развития проявляется в первый год жизни вместе с гипотонией и задержкой двигательного развития при сидении, ползании и ходьбе, проявляющейся к 3-6-месячному возрасту. В последующие месяцы появляются аномальные экстрапирамидные непроизвольные движения, характеризующиеся дистонией действия. Двигательная недостаточность настолько серьезна, что практически все дети прикованы к инвалидным креслам. Поведение, приводящее к самоповреждению, в первую очередь к самопокусыванию, обычно становится ещё одним характерным клиническим признаком в возрасте 3 лет, часто начинаясь примерно в это время из-за прорезывания зубов, и сохраняется на протяжении всего детского и подросткового возраста, требуя специальных средств защиты и ухода за зубами.
У пациентов с синдромом Леша-Найхана отмечается легкая либо умеренная степень интеллектуального недоразвития с выраженным дефицитом активного внимания. Гиперпродукция мочевой кислоты обусловливает развитие мочекислой нефропатии уже в первые годы жизни с эпизодами микро- и макрогематурии. Все эти факторы увеличивают риск образования камней в почках, почечной недостаточности, подагрического артрита [3].
Диагностика. Особое внимание следует уделить анамнезу заболевания, который может быть ключом к правильному и точному диагнозу. В случае медленного прогрессирования заболевания, после первых 6 месяцев жизни и при наличии вышеуказанных неврологических нарушений на фоне мочекислой нефропатии, дополнительные обследования позволяют обоснованно подтвердить или опровергнуть диагноз.
Существует ряд наиболее эффективных методов диагностики синдрома Леша-Найхана. Одним из них является метод детекции соответствующей HPRT1-генетической мутации путем прямого автоматического секвенирования кодирующих участков гена и прилегающих к ним последовательностей интронов. Помочь в подтверждении диагноза может и энзимодиагностика (определение активности ГФРТ в эритроцитах, имеющее еще и прогностическое значение, а также в культурах лимфобластов или фибробластов) [3].
Применение биохимического исследования крови с выявлением гиперурикемии в сочетании с усилением выделения уратов с мочой является дополнительным методом в процессе диагностики. Коэффициент соотношения ураты/креатинин в разовой порции мочи выше 2,0 в детском возрасте до 10 лет свидетельствует об избыточной продукции мочевой кислоты и является одним из достоверных показателей в оценке эффективности лечения заболевания. Таким образом, неврологическое обследование и анализы крови и мочи помогают установить правильный и точный диагноз [3].
Shi W. и соавторами предложен неинвазивный метод определения мочевой кислоты в слюне пациентов с синдромом Леша-Найхана с использованием одноразовых биосенсоров, изготовленных методом трафаретной печати на подложке из гибкого полиэтилентерефталата (ПЭТ). Рабочий электрод был модифицирован углеродными нанотрубками с последующей обработкой уриказой для повышения селективности к определению мочевой кислоты. В результате биосенсор продемонстрировал хорошую электрокаталитическую активность в отношении мочевой кислоты с высокой чувствительностью и широким линейным диапазоном, который охватывает весь диапазон уровней мочевой кислоты в слюне пациента [4]. Разработаны и другие высокоточные методы индикации мочевой кислоты в организме, например с использованием электрохимического датчика, изготовленного с применением металлоорганических каркасов, синтезированных на основе нитрата меди (в виде кристаллогидрата) и 5,10,15,20-тетракис(4-карбоксифенил)-порфирина [5], а также с помощью интегрированных электродов из уриказной бумаги [6] или посредством электрохимической детекции с помощью иммобилизованного уриказой оксида графена [7].
В клинической практике дифференциальный диагноз синдрома Леша-Найхана часто проводится с гиперкинетическими/дистоническими формами детского церебрального паралича, который часто ассоциирован с отягощенным перинатальным анамнезом с данными о перенесенной внутриутробной инфекции с поражением центральной нервной системы, а также гипоксическим или травматическим ее поражением. Однако в дальнейшем неврологические расстройства таких пациентов не прогрессируют, не наблюдается ярких проявлений аутоагрессии и наличия стойкой уратной нефропатии. Следовательно, проведение дифференциального диагноза позволяет достоверно рассмотреть и выявить наличие другого заболевания у пациента [3].
Таким образом, комплексный подход к диагностике с использованием вышеуказанных методов позволяет на раннем этапе выявить синдром Леша-Найхана, что значительно сказывается на дальнейшем благополучии пациентов с данным заболеванием.
Лечение. Методы лечения синдрома Леша-Найхана включают комплексное медицинское обслуживание, стоматологическое лечение, физиотерапию, психотерапию, фармакотерапию и попытки управления поведением (при самоповреждении и агрессии, нестабильности настроения и тревоге). Во взрослом возрасте наблюдается повышенная распространенность тяжелой депрессии, требующей медикаментозного лечения.
В первую очередь, пациентам с данным синдромом необходима профилактика почечной недостаточности с помощью специальной диеты и фармакологическое лечение гиперурикемии с применением аллопуринола. Специальная диета предполагает ограничение продуктов, богатых пуринами, при увеличении потребления ощелачивающих продуктов (овощи, молоко) и воды [3]. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы и ингибирует метаболизм гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, способствуя снижению ее концентрации в организме и препятствуя развитию нефролитиаза и подагрического артрита. Препарат назначают пожизненно (от 5 до 10 мг/кг в сутки) при хорошей его переносимости [8]. Возможна индивидуальная коррекция дозы (1,6-3 мг/кг в сутки) в зависимости от развития и выраженности побочных эффектов аллопуринола (гематурия, повышение активности аминотрансфераз) и формирования ксантиновых камней в почках [3].
В стоматологической практике для снижения травматизации мягких тканей ротовой полости у таких пациентов используются нехирургические шины или зубочелюстные окклюзионные каппы. В случае неэффективности рассматривают возможность хирургического вмешательства, вплоть до удаления зубов. Для реминерализации зубов и профилактики кариеса рекомендуется местное применение кальций-фосфатного геля [9].
Управление поведением направлено на предотвращение членовредительства и агрессии с помощью ограничений, психофармакологического лечения и глубокой стимуляции мозга.
Поведенческие подходы лечения, прежде всего, нацелены на снижение самоповреждающего поведения и фобической тревожности. Методы наказания, такие как применение электрошока, могут привести к увеличению частоты травм, и их следует избегать. Внимание к членовредительству (позитивное или негативное) может усилить такое поведение и увеличить частоту самоповреждений [2].
Специфическая лекарственная терапия неврологических нарушений не разработана. В первую очередь, лекарственные препараты используются для уменьшения тревожности, самоповреждений и дистонии, но при этом дают неоднозначные результаты. Коррекция самоповреждающего поведения может достигаться с помощью применения атипичных нейролептиков, в частности рисперидона [8] или его комбинации с габапентином [10]. Экопипам, обладающий антагонистической специфичностью к дофаминовым D1-рецепторам, был изучен в двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании на пациентах с синдромом Леша-Найхана. Однако доза оказалась слишком высокой, что привело к досрочному прекращению исследования из-за непредвиденных побочных эффектов [11]. Тем не менее отмечено, что в большинстве случаев число самоповреждений было снижено. Учитывая, что нейроповеденческий фенотип при синдроме Леша-Найхана ассоциирован со снижением плотности дофаминергических нейронов или плотности дофаминергических окончаний в базальных ганглиях в сочетании с повышенной сенсибилизацией дофаминовых рецепторов в других дофаминэргических нейронах, ожидалось, что лечение леводопой уменьшит непроизвольные движения у таких пациентов, однако ее использование оказалось неэффективным и в ряде случаев даже усиливало дистонию и гиперактивность [10].
Имеются положительные результаты в лечении дистонии и аутоагрессии при синдроме Леша-Найхана на фоне использования S-аденозилметионина (SAM). Так, в ходе 4-летнего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования при участии пациента с синдромом Леша-Найхана SAM чередовался с плацебо в течение 9 месяцев. В результате было зафиксировано снижение частоты самоповреждающего поведения на 50% во время использования SAM [12]. В исследованиях с участием пяти детей с синдромом Леша-Найхана было зафиксировано значительное снижение самоповреждений и агрессии, а также уменьшение дистонических движений при лечении в течение 1 года и более [13]. Однако в исследованиях Dolcetta и соавторов контроль над аутоагрессией достигался только у 3 из 13 пациентов с синдромом Леша-Найхана (возраст – 18 лет и старше) [14]. Вероятно, эффективность SAM в устранении аутоагрессии может зависеть от возраста пациента. В недавних исследованиях с использованием патологической модели, основанной на нервных клетках, дифференцированных из линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, перепрограммированных из фибробластов, полученных от детей, страдающих синдромом Леша-Найхана, показано улучшение фенотипов нейронов, связанных с дефицитом ГФРТ (увеличение выживаемости клеток, скорости пролиферации и дифференцировки нейронных стволовых клеток и глобальное улучшение нейрогенеза), и компенсация аномального метаболизма независимым от ГФРТ способом при использовании SAM. S-аденозилметионин является метаболитом трех пуриновых путей: трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования, и потенциально он может пополнять пуриновый пул нуклеотидов головного мозга. Высвобождение аденозина может способствовать пополнению запасов аденозина в клетках, который затем может быть преобразован аденозинкиназой в АМФ, а затем в АДФ и АТФ [15]. Описано полное исчезновение аутоагрессии и существенное уменьшение аномальных непроизвольных движений при комбинированном использовании рисперидона (0,05 мг/кг в сутки) и SAM (15-20 мг/кг в сутки) у годовалого ребенка через 6 месяцев после начала терапии и на протяжении последующих 3 лет лечения [10].
В литературе предлагаются новые подходы к лечению тяжелой гиперурикемии у пациентов с синдромом Леша-Найхана. Так, Jacomelli G. и соавторы в своем исследовании на первичных культурах фибробластов кожи пациентов с синдромом Леша-Найхана оценивали эффективность аналога иммуциллина-G (Cla), ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы, в устранении избытка уратов, гипоксантина и ксантина путем блокирования выработки гипоксантина выше по метаболическому пути. Терапевтическая цель была такой, чтобы ограничить применение ингибиторов ксантиноксидазы путем введения ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы в низких дозах, избегая токсичности d-нуклеозидов. Полученные результаты демонстрируют эффективное ингибирование пуриннуклеозидфосфорилазы при низкой концентрации ингибитора со сниженным высвобождением гипоксантина и отсутствием заметной токсичности в клетках контроля или пациента, что позволяет предположить новую терапевтическую стратегию при гиперурикемии синдрома Леша-Найхана [16].
Ronda L. и соавторы считают, что восстановление уриколитического пути, эволюционно утраченного у людей, с помощью ферментной терапии является перспективным методом лечения тяжелой гиперурикемии, вызванной дефицитом ГФРТ. Исследователи получили в рекомбинантной форме три фермента рыбок Данио, необходимых для превращения уратов в более растворимый аллантоин, и изучали влияние пэгилирования на функцию и стабильность ферментов. Комбинация трех ферментов позволила эффективно преобразовать ураты в аллантоин без накопления промежуточных метаболитов [17].
Глубокая стимуляция мозга является альтернативным терапевтическим вариантом для пациентов с медикаментозно резистентным синдромом Леша-Найхана. Еще в исследовании, проведенном Taira T. и соавторами, было показано, что двусторонняя хроническая глубокая стимуляция головного мозга внутренней части бледного шара контролировала поведение, приводящее к самоповреждению, у 19-летнего подростка с синдромом Леша-Найхана. Через 3 месяца наблюдения средства защиты рук у него больше не использовались. А в течение 24 месяцев наблюдений членовредительство и вовсе не возобновлялось. Более того, по шкале оценки дистонии Берка–Фана-Марсдена состояние дистонии улучшилось на 33% [18]. В ряде последующих исследований также продемонстрирована эффективность глубокой стимуляции мозга (внутренней части бледного шара) в устранении или уменьшении самоповреждающего поведения и дистонии [19; 20]. В целом, анализируя мировой опыт, глубокая стимуляция мозга рассматривается как весьма перспективный метод лечения как двигательных, так и поведенческих расстройств у таких пациентов, однако и у него существуют определенные недостатки, включающие неоднородность результатов в отношении устранения двигательных нарушений и относительно частое развитие осложнений (дизартрия, дисфагия, судороги, парестезии, а также осложнения, связанные с хирургической имплантацией, например сбой оборудования, инфекции) [21], что диктует необходимость продолжения исследований в этой сфере лечения.Так, описано успешное применение глубокой стимуляции мозга с одноэлектродной имплантацией у двух пациентов (6 и 14 лет) в устранении аутоагрессии и дистонии. При этом подчеркивается, что двусторонняя имплантация с одним электродом может уменьшить возможную аппаратную неисправность по сравнению с несколькими двусторонними электродами, сохраняя при этом терапевтическую эффективность [1].
Заключение. Ранняя диагностика синдрома Леша-Найхана часто затруднительна. Существует несколько достоверных способов своевременной диагностики этой патологии: исследование семейного анамнеза, определение гена, отвечающего за развитие синдрома у плода, фиксирование повышения уровня мочевой кислоты в слюне и моче с помощью биосенсоров и металлоорганических каркасов. Комплексный подход к диагностике позволяет своевременно определить наличие симптомов заболевания и подобрать наиболее оптимальную терапию. Лечение данного заболевания включает использование специальной диеты с низким содержанием пуринов, фармакологические методы с применением аллопуринола, S-аденозилметионина и рисперидона, а также контролирование самоповреждающего поведения с помощью использования удерживающих устройств, стоматологических подходов и глубокой стимуляции мозга. Приведенные методы позволяют облегчить основные симптомы заболевания в большинстве случаев и упростить уход за пациентами с синдромом Леша-Найхана. Вместе с тем специфическая лекарственная терапия неврологических расстройств до сих пор еще не разработана, поэтому продолжается изыскание новых наиболее эффективных средств лечения таких нарушений, а также сравнительная оценка эффективности комбинаций существующих подходов к лечению.