Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения, снижения качества жизни [1]. В последние годы отмечается рост ССЗ среди женщин молодого и среднего возраста, а также увеличение показателя среднего возраста женщин к первой беременности [2]. Беременность впозднем репродуктивном возрасте чаще ассоциируется с увеличением распространенности факторов риска (ФР) ССЗ, таких как сахарный диабет, гипертония и ожирение. В то же время ССЗ у молодых женщин можно объяснить и наличием различных факторов репродуктивной функции и беременности [3]. Предполагается, что гипертензивные осложнения беременности являются маркером ранее существовавшего повышенного сердечно-сосудистого риска у молодых женщин.
Артериальная гипертензия (АГ) - один из наиболее значимых модифицируемых ФР ССЗ, развитие которого определяется генетической восприимчивостью к факторам окружающей среды. Эпигенетические факторы изменяют нормальные клеточные функции, способствуют переходу нормальных клеток в аномальный фенотип[4]. Среди них - некодирующие РНК, которые инициируют быстрые изменения в экспрессии генов и регулируют множественные механизмы и фенотипы заболеваний [5]. Показано, что микроРНК могут использоваться в качестве чувствительного индикатора для клинического прогнозирования эссенциальной гипертензии (ЭГ) и других гипертонических расстройств, осложняющих беременность. Однако многочисленные исследования не предоставили убедительных доказательств универсальности микроРНК для прогнозирования ЭГ молодых женщин и последующего возникновения гипертензивных расстройств беременности (ГРБ). Необходимо дальнейшее изучение эпигенетических факторов для выяснения взаимодействия и точных механизмов участия микроРНК в АГ и ГРБ.
Цель обзора: анализ данных литературы, описывающих функциональную роль сывороточных и плазменных микроРНК при ГРБ.
Материал и методы исследования
Проведен поиск и анализ современной российской и иностранной литературы, отвечающей требованиям доказательной медицины. Для поиска научных публикаций использовались база данных PubMed, научная электронная библиотека eLibrary.Ru, а также пристатейные списки литературы. Соответствующие теме обзора статьи отбирали по ключевым словам: «микроРНК», «артериальная гипертензия», «беременность» за период с 2018 по 2023 год. Критерии включения ограничивались поиском функциональной роли сывороточных и плазменных микроРНК при ГРБ.
Результаты исследования и их обсуждение. МикроРНК представляют собой некодирующие эндогенные РНК, высоко консервативные, одноцепочечные, короткие, стабильные и обнаруживаемые в том числе в плазме и сыворотке крови. МикроРНК являются посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов. Воздействуя на информационные мРНК-мишени, они контролируют их трансляцию и деградацию, модулируя таким образом различные клеточные процессы и процессы развития.Одна микроРНК регулирует от одного до нескольких сотен генов, и один ген может регулироваться более чем одной микроРНК. МикроРНК могут быть получены из тканей, мочи, сыворотки, плазмы, мононуклеарных клеток периферической крови и эндотелиальных клеток сосудов. Функции циркулирующих плазменных и сывороточных микроРНК заключаются в передаче информации соседним или удаленным клеткам-мишеням и обеспечении регуляции экспрессии генов. МикроРНК оказывают регуляторную функцию на эндотелий, гладкую мускулатуру сосудов, активацию или гиперактивацию симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [6].
Сердечно-сосудистые заболевания связаны с дифференциальной экспрессией множества микроРНК. Наиболее изучен биогенез и роль в регуляции артериального давления (АД) микроРНК miR-21. МикроРНК miR-21 – «механо-miR» реагируют на напряжение сдвига эндотелия, регулируют экспрессию эндотелиальных генов, являясь важными участниками ангиогенеза, пролиферации и функции эндотелиальных клеток, а также играют роль в эндотелиальной дисфункции [7; 8]. Доказанный механизм действия miR-21 в патогенезе АГ – это регуляция окислительного стресса, который возникает в результате дисбаланса между выработкой активных форм кислорода (продуктов нормального клеточного метаболизма) и механизмами антиоксидантной защиты. Исследования на животных моделях демонстрируют положительную функцию miR-21 в митохондриальной трансляции, которой достаточно для снижения АД [9]. MiR-21 является ключевой молекулой в регуляции ремоделирования сосудов при эссенциальной гипертензии (ЭГ) путем дифференцировки гладкомышечных клеток из сократительного в пролиферирующее состояние, и регуляции жесткости артерий, которая является признанным предиктором сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин у пациентов с АГ. Так, в исследовании Parthenakis F. и соавт. уровни miR-21 положительно коррелируют со скоростью распространения пульсовой волны в каротидно-бедренной и каротидно-лучевой артерии, что подтверждает тесную взаимосвязь их низкой экспрессии с улучшением жесткости артерий у пациентов с хорошо контролируемой АГ независимо от уровня АД [10; 11].Доказана роль микроРНК, в том числе miR-21, в регуляции РААС. Дисбаланс РААС способствует развитию ЭГ вследствие частой и интенсивной вазоконстрикции артериол, которые вызывают повышение периферического сосудистого сопротивления и впоследствии АД, а в долгосрочной перспективе - повреждение органов-мишеней с более серьезными последствиями. Данные нескольких исследований продемонстрировали, что микроРНК могут регулировать множество генов РААС, таких как ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент-1 и 2, рецептор ангиотензиногена-2, ренин и альдостерон [12-14].
Доказанные механизмы воздействия микроРНК на АГ находят свое подтверждение в клинических испытаниях. Так, обнаружена повышенная экспрессия miR-21 у пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными людьми. В исследовании Kontaraki J.E. и соавт. наблюдалась корреляция уровней экспрессии miR-21 с 24-часовым диастолическим АД, значительная корреляция уровней с 24-часовым диастолическим АД и средним АД, а также связь со средним пульсовым давлением [7]. Особое значение эти данные имеют для раннего прогнозирования диастолической гипертензии и протеинурии в качестве диагностических критериев преэклампсии (ПЭ) [15]. Результаты других исследований показали, что уровень miR-21 положительно коррелировал с систолическим и диастолическим АД и уровнем С-реактивного белка. Это указывает на вовлечение этих микроРНК в ранние стадии атеросклеротического процесса у пациентов с АГ и может быть использовано в качестве маркера бессимптомного повреждения органов у пациенток с АГ [16] и, вероятно, у женщин с маточно-плацентарным острым атерозом, эквивалентным атеросклеротическим изменениям коронарных артерий [17]. Исследования показали, что поражения плаценты, соответствующие неправильной перфузии сосудов матери, например острый атероз спиральных артерий, встречаются в 4-7 раз чаще у пациенток с ПЭ, чем у пациенток с нормальной беременностью [18]. В настоящее время собрано множество доказательств, свидетельствующих о том, что ранняя и поздняя ПЭ - это разные состояния: ПЭ с ранним началом можно рассматривать как клиническое проявление атеросклероза во время беременности, в то время как заболевание с поздним началом представляет собой метаболический кризис, возникающий из-за несоответствия между потребностями плода и питанием матери [15; 19]. Подтверждение этому найдено в исследовании Dong K. и соавт., которые сравнивали экспрессию miR-21 с экспрессией miR-31 на разных стадиях беременности. Уровни miR-21 в плазме крови были значительно ниже у женщин с поздней ПЭ по сравнению со здоровыми того же гестационного срока, тогда как уровни miR-31 значительно снижены при ранней ПЭ [20].
Значительное повышение miR-21 в плазме крови было использовано Cengiz M. и соавт. для дифференциальной диагностики хронической АГ (ХАГ) с «гипертонией белого халата» и здоровыми добровольцами [21].
Таким образом, экспрессия miR-21 тесно связана с развитием и прогрессированием АГ и повреждением органов-мишеней, включая регуляцию ренин-ангиотензиновой системы, воспалительных цитокинов и функции эндотелия, может служить диагностическим биомаркером ХАГ и поздней ПЭ [22].
Диагностическая роль miR-143/miR-145 для ЭГ показана в исследовании Chen S. и соавт. - уровень этих микроРНК в периферической крови отрицательно коррелировал с АД. Мишенью miR-143/145 является аденозинпревращающий фермент, высокий уровень которого способствовал подавлению экспрессии miR-145 в сосудах, подверженных повышенному растяжению при АГ. Эти результаты предполагают, что сверхэкспрессия miR-143/145 может ингибировать патологическое ремоделирование сосудов [23]. У пациентов с АГ наблюдалось снижение этих микроРНК по сравнению с группой контроля, выявлена ассоциация с 24-часовым диастолическим АД и средним пульсовым АД [7]. Повышенная регуляция miR-143-3p и miR-145-5p наблюдалась у беременных женщин в первом триместре беременности с последующим развитием ПЭ [24].
МикроРНК miR-1 относятся к «мио-miR», влияют на пластичность и ремоделирование сердечной мышцы в ответ на механическую перегрузку, участвуют в фенотипической модуляции гладкомышечных клеток сосудов, создают изменения в экспрессии белков, связанных с окислительным стрессом, вызывая эндотелиальную сосудистую дисфункцию. Причем связь между возникновением эндотелиальной дисфункции и измененными профилями экспрессии miR-1-3p в цельной периферической крови была обнаружена у женщин молодого и среднего возраста [25]. Повышенный уровень семейства miR-1 коррелирует с повышенным суточным амбулаторным АД [7], гестационной АГ (ГАГ) и ПЭ [26]. Эти же исследователи наблюдали усиление регуляции miR-1-3p в первом триместре беременности только у женщин с ХАГ. У пациенток с хронической гипертензией и нормотензивных женщин с более поздним возникновением ПЭ наблюдалась повышенная регуляция miR-20a-5p и miR-146a-5р. Повышающая регуляция miR-181a-5p была обнаружена у нормотензивных женщин, у которых впоследствии развились ГАГ или ПЭ [24].
Немногочисленные, но доказательные исследования проведены по выявлению диагностической значимости различных микроРНК при ХАГ у беременных женщин: повышающая регуляция miR-4516, miR-517s, miR-526s и понижающая регуляция miR-145 [27; 28]. В исследовании Kondracka A. и соавт., включившем 53 беременных, была получена повышенная экспрессия miR-517s и miR-526s, в связи с чем сделан вывод, что эти микроРНК могут выступать в качестве основных индикативных биомаркеров в первом триместре беременности для ранней диагностики гипертензии и преэклампсии. Циркулирующая микроРНК C19MC была исследована в качестве потенциального раннего показателя преэклампсии и АГ у беременных. У женщин с ГАГ продемонстрировано 13-кратное увеличение miR-520h, 4-кратное увеличение miR-518b и значительная повышающая экспрессия miR126-3р [29]. В настоящее время ГАГ рассматривается исследователями как ранняя (легкая) форма ПЭ (до 25% случаев ее переходит в ПЭ), однако с такой же вероятностью это может быть хроническая гипертензия, маскируемая нормальным снижением АД на ранних сроках беременности. Наконец, это может быть совершенно другая форма АГ во время беременности, механизм которой не изучен. Несмотря на минимальное влияние на исход беременности, связь ГАГ с увеличением числа ССЗ в дальнейшей жизни столь же сильна, как и ПЭ [30].
В случае ПЭ наиболее широко изученными микроРНК являются miR-517-5p, miR-518b, miR-520h. Установлено, что эти микроРНК, индуцируемые гипоксией, были значительно повышены в крови на ранних сроках беременных женщин, у которых позже развилась ПЭ [31]. Экспрессия микроРНК miR-376с снижена в плазме крови пациенток с ПЭ уже во втором триместре, а уровни miR-441 снижены как на ранних, так и на поздних сроках беременности. В исследованиях сверхэкспрессия miR-376c и miR-441 повышала жизнеспособность клеток, миграцию и инвазию цитотрофобластов человека, что указывает на то, что их снижение у беременных женщин приведет к аномальному апоптозу и функциональному дисбалансу, приводящему к осложнениям беременности [32]. Таким образом, при изучении микроРНК имеет значение период беременности. Исследования, в которых изучались микроРНК на поздних сроках беременности или в плаценте после родов, измеряли микроРНК после начала развития преэклампсии. Оценка микроРНК в этот период может отражать реакцию на заболевание, а не идентифицировать микроРНК, которые могут предсказать развитие заболевания. И наоборот, идентификация микроРНК первого триместра, ассоциированных с осложнениями беременности, может улучшить понимание биологических путей, связанных с осложнениями, и привести к улучшению клинического выявления и терапевтических вмешательств за счет их использования в качестве биомаркеров [29].
Помимо времени начала ПЭ (ранняя и поздняя), прогностическую роль в исходах беременности имеет степень тяжести ПЭ – умеренная или тяжелая, которая сопряжена с различной степенью вовлечения других органов и систем (печени, почек, свертывающей системы крови и т.д.). Jin Y. и соавт. показано, что микроРНК могут использоваться в качестве чувствительного индикатора для клинического прогнозирования тяжести ранних ГРБ: уровни экспрессии miR-19a и miR-210 были значительно выше в группе с тяжелой ПЭ, а экспрессия miR-126 была ниже среди женщин с ранними ГРБ [33].
Комбинированный скрининг превосходил использование отдельных микроРНК у пациенток с ГРБ, независимо от вида и тяжести заболевания. Так, комбинация биомаркеров микроРНК с повышенной регуляцией (miR-1-3p, miR-20a-5p и miR-146a-5p) способна выявить 72,4% беременностей с ХАГ на ранних стадиях беременности. Сравнение прогностических результатов обычного скрининга первого триместра на ПЭ и скрининга первого триместра с использованием панели из шести микроРНК, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, показало, что частота выявления ПЭ увеличилась только в 1,45 раза [24].
Интересные данные предоставили Hromadnikova I. и соавт., которые оценивали послеродовое профилирование микроРНК у женщин с ГРБ. Повышающую регуляцию miR-133а-3р индуцировала тяжелая и ранняя ПЭ, а ГАГ была связана с усилением регуляции miR-20а-5р, miR-143-3р. Такой скрининг микроРНК может быть использован для выявления пациенток с более высоким риском последующего развития сердечно-сосудистых и/или цереброваскулярных заболеваний [26].
Проанализированы ассоциации между экспрессией микроРНК и аномальными клиническими проявлениями у женщин молодого и среднего возраста: лечение АГ усилило повышающую регуляцию miR-24-3р и miR-343-3р, которые уже присутствовали после осложненной беременности. Лечение бесплодия у женщин повышало уровень miR-155-5р, ассоциированной с ССЗ, что может быть использовано для реализации стратегии первичной профилактики у данной группы высокого риска [34].
Таким образом, микроРНК являются мощными регуляторами экспрессии генов и могут служить в качестве циркулирующих биомаркеров с высокой диагностической и прогностической силой.
Заключение. Опубликованные на сегодняшний день данные свидетельствуют о несомненной роли микроРНК в развитии и регуляции АГ. МикроРНК представляют собой многообещающие биомаркеры с хорошим диагностическим потенциалом для внедрения в программу скрининга для прогнозирования последующего возникновения ГРБ и могут использоваться в качестве чувствительного индикатора для клинического прогнозирования гипертонических расстройств, осложняющих беременность. К настоящему времени исследователи обнаружили множество взаимодействий между микроРНК и регуляторными путями, имеющими фундаментальное значение для сердечно-сосудистой системы, описали различные гены, участвующие в молекулярной этиопатологии ГРБ. Тем не менее на сегодняшний день универсальных генов не найдено. Необходимо дальнейшее изучение эпигенетических факторов для выяснения взаимодействия и точных механизмов участия микроРНК в ГРБ.