На сегодняшний день наиболее дискуссионными среди всех патогенетических аспектов COVID-19 являются вопросы взаимообусловленности COVID-19 и коморбидных заболеваний [1, 2]. По данным многих опубликованных исследований, одним из наиболее часто встречаемых сопутствующих заболеваний, отягощающих течение и ухудшающих исход COVID-19, является сахарный диабет 2-го типа (СД2) [3]. Состояние пациентов с СД2 может ухудшаться быстрее после инфицирования из-за ослабленной иммунной системы [4]. Состояние хронической гипергликемии и воспаление могут определять аномальный и неэффективный иммунный ответ. Более интенсивный и активный выброс большого количества провоспалительных цитокинов происходит у больных сахарным диабетом и людей, страдающих ожирением. Поэтому инфекция SARS-CoV-2 у таких пациентов может усиливать цитокиновый ответ, тем самым усугубляя цитокиновый шторм [3, 5]. Доказано, что при наличии гипергликемии в ткани легких активируется процесс гликозилирования рецептора АПФ2 (т.е. связывание белка с глюкозой), в результате чего повышается его аффинность к вирусу SARS-COV-2 [5]. Следовательно, при СД повышаются не только экспрессия рецептора, но и его связываемость с коронавирусом. Оба процесса приводят к большей чувствительности больных СД к вирусной атаке [1, 6].
Иммунный ответ на репликацию коронавируса в клетках характеризуется мощным выбросом в кровь различных продуктов воспалительного ответа, таких как провоспалительные цитокины, сигнальные молекулы клеток иммунной системы, которые наряду с общим воспалительным фоном иммунного ответа могут в значительной степени увеличивать проницаемость сосудов. Помимо этого, заражение SARS-CoV-2 провоцирует гиперпродукцию реактивных форм кислорода. Все эти эффекты ведут к повреждению паренхимы и сосудов легких и в итоге – к острому респираторному дистресс-синдрому. Выработка реактивных форм кислорода и опосредованная вирусом активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством компенсаторного усиления экспрессии организмом ангиотензина II вызывают (а в случае с больными СД2 – еще более усиливают) резистентность к инсулину, гипергликемию и повреждение эндотелия сосудов, что способствует развитию сердечно-сосудистых осложнений, тромбоэмболии и диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Еще более усугубляют риск осложнений повышение концентрации фибриногена и D-димера, что ведет к увеличению вязкости крови и повреждению эндотелия сосудов, а также сопутствующим сердечно-сосудистым событиям, тромбоэмболии и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию [3, 5].
Дальнейшее изучение путей взаимного отягощения COVID-19 и СД может иметь большое научно-практическое значение для прогнозирования осложнений и назначения своевременной и адекватной патогенетической терапии.
Цель исследования – изучение клинических и лабораторных показателей при COVID-19 средней степени тяжести у госпитализированных больных с сахарным диабетом 2-го типа.
Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 54 пациентов с диагнозом «Новая коронавирусная инфекция», находившихся на лечении в ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская инфекционная клиническая больница». Основную группу составили 27 пациентов с COVID-19 в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (группа 1). В группу сравнения вошли 27 больных с COVID-19 без сахарного диабета (группа 2). Больные обеих группы имели среднюю степень тяжести болезни. В большинстве случаев пациенты были госпитализированы на 5–6-й день болезни. Средний возраст больных основной группы составил 64,5±8,5 года, контрольной группы – 62,8±6,5 года. В группе 1 женщин было 63,0±9,4%, мужчин – 37,0±9,4%, в группе 2 женщин было 55,6±9,7%, мужчин – 44,4%±9,7%. Исследуемые группы отличались по уровню гликемии (10,0±2,5 и 4,4±1,0 ммоль/л; p<0,05). Во всех случаях диагноз был подтвержден методом ПЦР путем идентификации РНК SARS-CoV-2 в мазках из носа и ротоглотки.
Пациентам проведен комплекс исследований: общий анализ крови; биохимические анализы крови: общий билирубин, аланиновая аминотрансфераза (АлТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АсТ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин; коагулограмма в объеме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), протромбиновый индекс (ПИ), фибриноген, D-димер. Инструментальная диагностика включала пульсоксиметрию с измерением SpO2, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. Все исследования были проведены в разгар COVID-19 (7–8-й дни болезни).
Степень тяжести COVID-19 определяли в соответствии с действующими временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» на момент госпитализации пациентов в стационар.
Исследование проводили с разрешения локального Этического комитета медицинского института (протокол № 154 от 12.01.2022 г.). Статистический анализ данных проводили с помощью программ Statistica for Windows 7.0. и Microsoft Excel. Рассчитывали среднюю арифметическую (М) и ошибку средней (±m). Сравнение средних показателей проводили с помощью критерия t-Стьюдента (при нормальном распределении признака) или непараметрических критериев Вилкоксона (для парных выборок) и Манна–Уитни (для непарных выборок). Выбор критерия (параметрический или непараметрический) осуществляли после проверки типа распределения данных на соответствие нормальному закону распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Частотные показатели выражали в процентах. Результаты признавали достоверными при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Анализ клинических проявлений показал, что такие симптомы, как озноб, общая слабость, одышка, кашель, заложенность в грудной клетке, чаще регистрировались у пациентов группы 1 (табл. 1). У всех больных отмечалась лихорадка, средняя температура тела в группе 1 составила 37,8±0,5°C, в группе 2 – 37,2±0,8°C (p>0,05). Не выявлено различий в таких клинических показателях, как частота дыхательных движений (20,4±2,9 и 19,4±2,7 в 1 минуту; p>0,05); частота сердечных сокращений (80,0±7,8 и 72,0±8,8 в 1 минуту; p>0,05); сатурация крови (SpO2 95,4±1,4 и 96,1±1,7 соответственно; p>0,05). Длительность пребывания в стационаре больных группы 1 оказалось больше, чем группы 2 (18,6±2,9 и 10,8±2,7 дня соответственно, p<0,05).
Таблица 1
Основные клинические симптомы в двух исследуемых группах (%±m)
|
Показатели |
Группа 1 (n=27) |
Группа 2 (n=27) |
P |
|
Озноб |
59,8±9,6 |
33,3±9,2 |
p<0,05 |
|
Общая слабость |
85,2±6,9 |
66,7±5,8 |
p<0,05 |
|
Кашель |
87,7±6,4 |
66,6±6,2 |
p<0,05 |
|
Заложенность в грудной клетке |
77,6±7,3 |
59,2±5,6 |
p<0,05 |
|
Одышка |
86,6±6,6 |
59,2±9,5 |
p<0,05 |
|
Отсутствие обоняния и вкуса |
57,2±9,7 |
41,5±9,6 |
p>0,05 |
При оценке поражения легких по данным КТ органов грудной клетки выявлено, что у пациентов с сахарным диабетом в 85,2±6,9% случаев регистрировался объем поражения легких от 45 до 50%, в 14,8±6,9% случаев объем поражения составил от 25 до 40%, в то время как у пациентов группы 2 объем поражения от 45 до 50% выявлен у 26,9±8,6% обследованных, в 74,0±8,6% случаев объем поражения составил 25–40%.
Параметры общего анализа крови (гемоглобин, лейкоциты, нейтрофилы, эритроциты) среди обследованных групп статистически значимо не отличались. Отмечено незначительное повышение СОЭ, но разницы в сравниваемых группах не выявлено. В группе больных с сахарным диабетом по сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня лимфоцитов (10,6±6,2 и 17,1±3,7% соответственно; p<0,05). Статистически значимые результаты также были получены при сравнении числа тромбоцитов (152,4±31,1 и 229,3±24,2 соответственно; p<0,05) (табл. 2). Количество тромбоцитов у пациентов с сахарным диабетом было ниже по сравнению с группой больных без вышеуказанной сопутствующей патологии.
Таблица 2
Показатели общего анализа крови в исследуемых группах (М±m)
|
Показатель |
Группа 1 (n=27) |
Группа 2 (n=27) |
P |
|
Гемоглобин, г/л |
134,2±7,2 |
127,4±6,9 |
p>0,05 |
|
Лейкоциты, 109/л |
9,2±4,2 |
6,4±3,6 |
p>0,05 |
|
Нейтрофилы, % |
70,6±13,2 |
66,1±9,6 |
p>0,05 |
|
Лимфоциты, % |
10,6±6,2 |
17,1±3,7 |
p<0,05 |
|
Эритроциты, 1012/л |
4,7±0,5 |
4,5±0,3 |
p>0,05 |
|
Тромбоциты, 109/л |
152,4±31,1 |
229,3±24,2 |
p<0,05 |
|
СОЭ, мм/ч |
27,2±8,4 |
23,5±8,3 |
p>0,05 |
Результаты наших исследований сопоставимы с данными других исследователей, показавших, что при COVID-19 наблюдается тромбоцитопения. Она может быть связана с повышенным расходованием тромбоцитов на тромбообразование и прямым действием вируса на костный мозг, при котором подавляется кроветворение и индуцируется выработка аутоантител или иммунных комплексов, способных разрушать тромбоциты. Тромбоцитопения является маркером тяжелого и неблагоприятного течения [7].
Одним из важных звеньев патогенеза COVID-19 и сахарного диабета является системное воспаление, маркеры которого служат предикторами тяжелого течения обоих заболеваний. Известно, что коронавирус может вызвать гипервоспаление в организме, нерегулируемый иммунный ответ, поэтому важным является контроль маркеров воспаления. Анализ вышеуказанных маркеров показал, что, несмотря на отсутствие значимой разницы в СОЭ (27,2±8,4 и 23,5±8,3 мм/ч соответственно; p>0,05), статистически значимые различия демонстрируют другие показатели. Так, СРБ в группе 1 был статистически значимо выше по сравнению с оппозитной группой (58,5±2,8 и 16,0±1,1 мг/л соответственно; p<0,05) (табл. 3). Значительное его повышение является показанием для проведения более активной патогенетической (противовоспалительной) терапии. Также этот показатель может использоваться для прогноза заболевания.
Таблица 3
Биохимические показатели в исследуемых группах (М ± m)
|
Показатель |
Группа 1 (n=27) |
Группа 2 (n=27) |
P |
|
СРБ, мг/л |
58,5±2,8 |
16,0±1,1 |
p<0,05 |
|
Ферритин, нг/мл |
419,1±3,8 |
374,7±1,6 |
p<0,05 |
|
Билирубин, мкмоль/л |
16,3 ±2,1 |
14,7±2,3 |
p>0,05 |
|
АлТ, Ед/л |
93,8±5,1 |
28,1±3,5 |
p<0,05 |
|
АсТ, Ед/л |
115,0±4,4 |
66,8±3,9 |
p<0,05 |
В ряде работ указано, что уровень СРБ значительно выше у больных, страдающих COVID-19 и сахарным диабетом, чем у пациентов только с COVID-19 [2, 8]. Определение уровня СРБ отражает степень вовлечения тканей в воспалительный процесс и является одним из предикторов тяжелого течения у пациентов с COVID-19 и сахарным диабетом [9].
Другим маркером воспаления является ферритин (белок острой фазы). Его также можно использовать в оценке тяжести течения заболевания и как прогностический фактор. В разгар COVID-19 ферритин в группе пациентов с сахарным диабетом был значительно выше, чем в контрольной группе (419,1±3,8 и 374,7±1,6 нг/мл соответственно; p<0,05). Все это свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе у пациентов с COVID-19 в сочетании с сахарным диабетом и обосновывает более раннее назначение лекарственных средств противовоспалительного характера.
Гипервоспаление при COVID-19 может сопровождаться не только повышением острофазовых белков (СРБ и ферритина), но и повреждением различных клеток, в частности гепатоцитов. Маркером повреждения печеночных клеток являются аминотрансферазы: АлТ и АсТ. При изучении функционального состояния печени изменений значений билирубина не выявлено. Наблюдались статистически значимые отличия в показателях аминотрансфераз. У больных с сахарным диабетом отмечалось повышение уровней АлТ до 93,8±5,1 Ед/л, в то время как у пациентов только с COVID-19 активность АлТ составляла 28,1±3,5 Ед/л (p<0,05). Активность АсТ также была выше в группе с COVID-19 и сахарным диабетом (115,0±4,4 и 66,8±3,9 Ед/л соответственно; p<0,05) (табл. 3).
Авторы другого исследования указывают на многообразие факторов, повреждающих гепатоциты: прямое цитопатическое действие SARS-Cov-2, септическое состояние, развитие васкулита с тромбозом, ишемия, воздействие лекарственных средств. Выраженность цитолиза гепатоцитов коррелирует с тяжестью COVID-19 [10, 11, 12].
В настоящее время известно, что при COVID-19 в патологический процесс вовлекаются не только легкие, но и другие органы. В настоящее время мы можем говорить о полиорганности поражения. Но это стало известно не сразу после возникновения пандемии. Лишь со временем, по мере накопления опыта ведения этих пациентов, стало понятно, что патологическим проявлением COVID-19 является не только вирусная пневмония, вызывающая тяжелую респираторную недостаточность, но и вовлечение в патогенез системы свертывания крови, развитие гиперкоагуляционного состояния. Гиперкоагуляция напрямую связана с выраженностью воспалительного процесса [13].
Результаты наших исследований также подтверждают, что одним из важных патогенетических факторов развития тяжелого течения при COVID-19 является более выраженная коагулопатия (гиперкоагуляция) у пациентов с сахарным диабетом. В показателях коагулограммы основной группы выявились статистически значимые отличия по всем параметрам. Так, уровень фибриногена у пациентов основной группы и контрольной составлял 6,2±1,5 и 3,8±1,1 г/л соответственно (p<0,05). Другие исследователи также констатируют, что фибриноген играет значимую роль в гиперкоагуляции, и отмечают его повышение у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Однако он считается не только фактором свертывания крови, но и белком острой фазы воспаления. Следовательно, его повышение обусловлено этими двумя взаимосвязанными процессами [14].
Другим критерием, позволяющим диагностировать COVID-19-ассоциированную коагулопатию, является D-димер, который также является важным предиктором тяжелого течения и неблагоприятного исхода. Нами получены статистически значимые различия данного показателя. У пациентов с сахарным диабетом он составлял 796,3±4,7 нг/мл, в оппозитной группе – 431,7±5,1 нг/мл (p<0,05), что свидетельствует о гиперкоагуляционном синдроме. D-димер является продуктом деградации сшитого (стабилизированного) фибрина. При повышенном уровне этого параметра возможно возникновение тромбоза и даже тромбоэмболии легочной артерии в тяжелых случаях COVID-19 [14].
У пациентов с COVID-19 наблюдались межгрупповые различия в других параметрах свертывания крови (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбин). В основной группе АЧТВ было короче по сравнению с контрольной группой (23,6±4,2 и 38,4±5,8 сек соответственно; p<0,05), и показатели ПТВ также были ниже в группе пациентов с сахарным диабетом (10,1±1,3 и 13,9±1,4 сек соответственно; p<0,05). В показателях протромбинового индекса выявлены аналогичные изменения в изучаемых группах. В 1-й группе ПИ составил 78,1±3,2%, в контрольной группе – 86,9±3,1% (p<0,05). У пациентов с сахарным диабетом при COVID-19 ПИ значительно ниже аналогичного показателя в группе пациентов, не имеющих сахарного диабета как фонового заболевания (табл. 4). Эти изменения в изучаемых параметрах могут свидетельствовать о тяжести заболевания и влиять на его прогноз.
Выявленные нами изменения в параметрах гемостаза согласуются с результатами других исследователей, выявивших, что новая коронавирусная инфекция характеризуется тромбоцитопенией, повышением концентрации D-димера, фибриногена, укорочением ПТВ и АЧТВ. Все вышеуказанное имеет важное клиническое значение и неблагоприятное прогностическое значение [7, 14, 15].
Таблица 4
Показатели коагулограммы в исследуемых группах (М ± m)
|
Показатель |
Группа 1 (n=27) |
Группа 2 (n=27) |
P |
|
Фибриноген, г/л |
6,2±1,5 |
3,8±1,1 |
p<0,05 |
|
D-димер, нг/мл |
796,3±4,7 |
431,7±5,1 |
p<0,05 |
|
АЧТВ, сек |
23,6±4,2 |
38,4±5,8 |
p<0,05 |
|
ПТВ, сек |
10,1±1,3 |
13,9±1,4 |
p<0,05 |
|
ПИ, % |
78,1±3,2 |
86,9±3,1 |
p<0,05 |
Заключение. Новая коронавирусная инфекция характеризуется наличием симптомов общей интоксикации, а также одышкой, кашлем, заложенностью в грудной клетке, развитием пневмонии. Данные клинические симптомы и показатели КТ чаще регистрируют в группе больных с COVID-19 и сахарным диабетом.
COVID-19 в сочетании с сахарным диабетом сопровождается более выраженным развитием системного воспаления, что подтверждается лимфопенией, повышением уровня СРБ, ферритина, повреждением гепатоцитов с развитием цитолитического синдрома (повышение АлТ и АсТ). Степень вовлечения тканей в воспалительный процесс является одним из предикторов тяжелого течения заболевания. Все это свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе у пациентов с COVID-19 в сочетании с сахарным диабетом, большей предрасположенности к возникновению цитокинового шторма и требует более раннего назначения лекарственных средств противовоспалительного характера.
При COVID-19 выявлены вовлечение в патологический процесс системы свертывания крови, развитие гиперкоагуляционного состояния, которое напрямую связано с выраженностью воспалительного процесса. Выраженная коагулопатия (гиперкоагуляция) установлена у пациентов с сахарным диабетом, что подтверждается более высокими показателями фибриногена, D-димера и более низкими значениями тромбоцитов, АЧТВ, ПТВ и ПИ. Все это свидетельствует о более тяжелом течении заболевания в этой группе больных, имеет неблагоприятное прогностическое значение в плане развития тромботических осложнений и обосновывает проведение антикоагулянтной терапии.