Сахарный диабет (СД) 1 типа является одной из распространенных эндокринопатий, с частым дебютом в детском и подростковом возрасте [1, 2]. Данная форма СД встречается примерно у 5–10% среди всех пациентов с данной эндокринопатией [2]. СД 1 типа – хроническое, аутоиммунное заболевание, характеризующееся разрушением инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы [3, 4, 5]. Хроническая гипергликемия на фоне данного заболевания приводит к высокой частоте развития острых и хронических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и нейропатию [1, 2, 6]. Диабетические осложнения, вызванные СД 1 типа, являются основной причиной снижения качества жизни и летальности у этого контингента пациентов [2].
Классической терапевтической стратегией пациентов с СД 1 типа на сегодняшний день является введение экзогенного инсулина (заместительная инсулинотерапия на протяжении всей жизни) для поддержания нормального уровня глюкозы в крови [4, 5]. С другой стороны, пациенты с СД 1 типа не всегда могут достичь целевых уровней гликемии, даже при интенсивном лечении инсулином [7].
В связи с этим, новые дополнительные и альтернативные методы лечения и профилактики могут оказаться эффективными для пациентов с СД 1 типа с точки зрения достижения удовлетворительного уровня гликемии, предотвращения острых и хронических осложнений и/или замедления прогрессирования заболевания, а также обладающие минимальными побочными эффектами [2, 8, 9]. Эффективное профилактическое вмешательство, особенно на ранней стадии СД 1 типа, крайне важно, поскольку сохранение функции β-клеток улучшает метаболический контроль, предотвращает от эпизодов острой гипогликемии и защищает организм от долгосрочных диабетических осложнений [10].
Понятие об оксидативном стрессе
Свободные радикалы (СР) представляют собой побочные продукты метаболизма и эфемерные химические соединения, содержащие один или несколько неспаренных электронов, которые генерируются в ходе метаболических реакций [11, 12]. Существуют различные формы СР, такие как: активные формы кислорода (АФК), которые включают в себя - гидроксил (• OH), супероксид (O2 •-), перекись водорода (H2O2) и соляную кислоту (HOCl), а также активные формы азота (АФА): оксид азота (NO), диоксид азота (NO2) и нерадикальный пероксинитрит (ONOO-) [13, 14]. Помимо этого, некоторые производные тяжелых металлов (например, трёхвалентное железо и медь), обладают свойствами СР [12]. Известно, что СР играют физиологическую роль во многих молекулярных процессах организма, таких как: клеточная передача сигналов, синаптическая пластичность, формирование памяти, защита от патогенов, контроль процессов апаптоза и аутофагии [11, 12, 15].
Когда образование СР превышает физиологический диапазон, оно преодолевает антиоксидантные механизмы клеток и приводит к возникновению ОС [12]. Согласно современным представлениям, ОС - это несбалансированный и патологический окислительно-восстановительный статус, который характеризуется перепроизводством и накоплением АФК/АФА и снижением работы антиоксидантных систем в клетках или тканях [16, 17, 18].
Последствием чрезмерного воздействия/выработки АФК/АФА является перекисное окисление липидов (ПОЛ) и окисление сульфгидрильных групп ключевых белков (таких как ферменты, мембранные белки и т. д.) [14]. Более того, АФК/АФА могут вызывать экспрессию специфических факторов, включая ядерный фактор каппа B (NF-κB) и индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α), что приводит к нарушениям пролиферации и гибели клеток [14].
Большинство биологических клеток имеют внутренний защитный антиоксидантный механизм, включающий различные ферменты, такие как: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КАТ) и глутатион (ГТ), которые защищают клетки от атаки СР [12]. В физиологической среде системы антиоксидантной защиты нейтрализуют избыток АФК и предотвращают последующие окислительные повреждения клеток [14, 15]. Все аэробные организмы содержат антиоксиданты (АО), как ферментативные, так и неферментативные, которые могут поддерживать окислительно-восстановительный баланс, противодействуя ОС, индуцированному АФК [14].
Оксидативный стресс в патофизиологии СД 1 типа и его осложнениях
ОС может быть вовлечён в патофизиологию СД 1 типа, в первую очередь за счёт повреждения β-клеток поджелудочной железы и снижения чувствительности к инсулину в периферических тканях [1, 13, 19]. Островковые β-клетки поджелудочной железы достаточно чувствительны к повреждению АФК из-за относительно низкого содержания и активности антиоксидантных ферментов, которые могут напрямую повреждать β-клетки и активировать многие редокс-чувствительные сигнальные пути, главным образом, такие как: TLRs/NF-κB и Nrf2/Keap1/ [19].
ОС также вовлечён в патогенез и прогрессирование микро-и макрососудистых осложнений СД 1 типа, включая диабетическую нейропатию, ретинопатию, нефропатию и сердечно-сосудистые заболевания [14, 18, 20]. Патофизиологические механизмы, способствующих увеличению и утяжелению диабетических осложнений на фоне ОС, включают: 1) увеличение экспрессии рецептора конечных продуктов гликирования (КПГ); 2) увеличение внутриклеточного образования КПГ; 3) увеличение потока глюкозы и других сахаров через полиоловый путь; 4) активация изоформ протеинкиназы С; 5) повышенная активность гексозаминового пути [13, 16, 21].
Известно, что хроническая гипергликемия усиливает метаболизм глюкозы в эндотелиальных клетках, гранулоцитах, моноцитах и тромбоцитах, что сопровождается увеличением продукции АФК [21, 22]. В отличие от других клеток (клеток скелетных мышц, адипоцитов и клеток печени), эндотелиальные клетки сосудов демонстрируют меньшую способность снижать поглощение глюкозы при повышении внеклеточных уровней глюкозы [11]. Это приводит к эндотелиальной внутриклеточной гипергликемии и последующему повреждению сосудов на фоне ОС [11].
В эндотелиальных клетках усиливается метаболизм глюкозы по полиольному пути, в результате чего снижается соотношение восстановленной формы НАДФН никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) к его окисленной форме (НАДФ+) и увеличивается соотношение восстановленной формы НАДН никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДН) до его окисленной формы (НАД+) [23]. НАДН вырабатывается в избыточном количестве из-за гипергликемии, активации гликолитических и полиольного путей, тогда как выработка НАД+ снижается из-за сверхактивации поли-АДФ-рибозополимеразы, которая использует это соединение в качестве субстрата [24]. Нарушения окисления НАДН и НАД+ ответственны за перепроизводство АФК, а пониженное внутриклеточное содержание НАДФН снижает его доступность (например, для ГТ, одного из основных антиоксидантных соединений организма), что дополнительно усугубляет ОС [25, 26, 27].
Современные исследования показали, что хроническая гипергликемия приводит к образованию АФК посредством гликозилирования, окисления глюкозы и полиолов, что повреждает β-клетки поджелудочной железы, приводит к нарушению высвобождения инсулина и формирования резистентности к инсулину [18]. Хроническая гипергликемия ослабляет эндогенную антиоксидантную систему защиты и сама по себе является мощным индуктором ОС [15, 28].
Антиоксиданты в профилактике сахарного диабета 1 типа
АО - это химические вещества, отвечающее за регулирование окислительно-восстановительного состояния путём ограничения и/или замедления окисления других субстратов [11]. АО, которые борются с ОС, должны быть способны предотвращать и восстанавливать повреждения, вызванные СР [13]. Существуют различные разновидности АО для устранения АФК и предотвращения окислительного повреждения биологических мембран [21]. Основные АО включают витамины А, С и Е, ГТ, антиоксидантные ферменты: СОД, КАТ, глутатионредуктазу, а также α-липоевую кислоту, коэнзим Q10, биофлавоноиды, кофакторы (фолиевая кислота, витамины B1, B2, B6, B12) и минералы-АО (медь, цинк, селен и марганец) [13]. Природные (или пищевые) АО включают витамины А, С, Е и каротиноиды, внутриклеточные (или ферментативные) АО, состоят из СОД, КАТ и ГТ [21]. Ферментативные АО удаляют АФК, катализируя восстановление O2•-, расщепление H2O2 или гидропероксиды липидов до H2O и липидных спиртов [29].
АО обладают высокой эффективностью и защищают от ОС, вызванного СР, с помощью трёх основных механизмов: 1) поглощают и способствуют уменьшению АФК; 2) ингибируют образования СР путём комплексообразования металлов; 3) предотвращают окислительные реакции распространения за счёт обмена протонов на СР [30].
Большой объём литературы, основанной на экспериментах in vitro и in vivo, свидетельствует о том, что АО играют ключевую роль в снижении АФК при различных хронических заболеваниях [31]. АО могут быть эффективными терапевтическими средствами для уменьшения гомеостатической дисрегуляции, вызванной хроническим ОС, в том числе и при СД 1 типа [31].
Показано что антиоксидантные добавки, усиливающие антиоксидантную защиту, могут уменьшить резистентность к инсулину и улучшить функцию β-клеток [18]. Недавно были предприняты попытки разработать ряд профилактических стратегий для СД 1 типа, направленных на купирование ОС, с использованием антиоксидантных добавок, таких как: ферментные аналоги АО (миметики СОД/КАТ/ГТ), витамины (A, C, E), β-каротин, флавоноиды, селен, цинк, N-ацетилцистеин и CoQ10 [11].
Доклинические исследования профилактической эффективности антиоксидантов при сахарном диабете 1 типа
Резольвин D1, член семейства специализированных про-рассасывающихся липидных медиаторов, оказывает проантиоксидантное, противовоспалительное и антиапоптотическое действие путем связывания с рецепторами проразрешающих медиаторов - ALX/FPR2 или GPR32 [32]. На экспериментальных моделях СД 1 типа показано, что резольвин D1 может предотвращать развитие СД 1 типа, благодаря своему антиоксидантному, антиапоптотическому и противовоспалительному действию, а также активации гена Pdx, который необходим для пролиферации β-клеток поджелудочной железы [4].
α-липоевая кислота является мощным АО, способным поглощать АФК и хелатировать ионы металлов [5]. Она также участвует в метаболизме других клеточных АО, включая витамины С и Е, а также ГТ [5]. По данным экспериментальных работ, назначение α-липоевой кислоты животным снижало частоту возникновения СД 1 типа, за счет купирования ОС и мощного профилактического эффекта, направленного на повышение антиоксидантной защиты организма [5].
Гидрокситирозол - самый мощный АО, содержащийся в оливках и оливковом масле, способен противодействовать ОС, воспалению и старению сосудов, улучшая в первую очередь функцию эндотелия [33]. В экспериментах на животных он оказывал выраженное профилактическое антиоксидантное и нефропротективное действие на экспериментальной модели СД 1 типа [34]. После введения гидрокситирозола достоверно снижалась частота возникновения диабетической нефропатии за счёт купирования ОС [34].
Живучник живучий (Sedum aizoon L), флаваноид, показал хорошую антиоксидантную способность в экспериментах in vitro [19]. Он может эффективно улучшить метаболизм глюколипидов и повышать эффективность ферментов антиоксидантной защиты у мышей с СД 1 типа, уменьшать повреждение в клетках печени и регулировать окислительно-восстановительный дисбаланс в организме путём модуляции сигнального пути Nrf2/Keap1/AR, за счет чего проявляется его профилактическое действие на диабетические осложнения [19].
Клинические исследования профилактической эффективности антиоксидантов при сахарном диабете 1 типа
Ресвератрол - это полифенол, обладающий доказанными в клинических исследованиях биологическими свойствами, такими как антиоксидантная и противовоспалительная активность [35]. Пациенты с СД 1 типа получали ресвератрол в капсулах по 500 мг два раза в сутки, в течение 60 дней, который значительно снижал уровни гликированного гемоглобина (HbA1c), основного маркера ОС - малонового диальдегида (МДА) и увеличивал общую антиоксидантную способность у пациентов с СД 1 типа, что проявлялось в улучшении глкемического профиля и снижении риска возникновения диабетических осложнений [2].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2, представляют собой относительно новый класс противодиабетических препаратов, которые эффективно снижают уровень глюкозы в крови [15]. Эмпаглифлозин, один из представителей данной группы, может напрямую ослаблять ОС и воспаление за счет усиления экспрессии ГТ и подавления сигнальных путей IKK/NFκB, MKK7/JNK и JAK2/STST1 при СД 1 типа [15]. В данном исследовании 40 пациентов с СД 1 типа были рандомизированы на четыре группы: 1) контрольная (плацебо); 2) эмпаглифлозин 25 мг в день; 3) метформин 2000 мг в день и 4) комбинация эмпаглифлозин+метформин (25 мг и 2000 мг в день) [36]. Показано, что именно комбинация эмпаглифлозин+метформин обладает наиболее сильным антиоксидантным и противовоспалительным действием, которое отражается в профилактическом улучшении функции сосудов при СД 1 типа [36].
Витамин С является эффективным водорастворимым АО, который оказывает мощный профилактический эффект при повреждении органов и тканей, на фоне СД 1 типа и ОС [18]. На 20 пациентах с СД 1 типа было показано, что витамин С улучшает защитное действие глюкагоноподобного пептида 1 на эндотелиальную дисфункцию и воспаление во время эпизодов острой гипогликемии при СД 1 типа, что можно рассматривать как профилактический эффект на сосудистую дисфункцию при данном заболевании [37].
Многочисленные исследования в литературе доказали способность витамина Е противодействовать диабетическим осложнениям при СД 1 типа [14]. 20 детей с СД 1 типа получали 600 мг витамина Е в день в течение трех месяцев [38]. После приема витамина Е у пациентов было обнаружено достоверное снижение (р<0,05) уровней МДА и значительное повышение уровней ГТ (р< 0,05) и витамина Е (р< 0,05), что снижало риск возникновения микрососудистых осложнений [38]. В другом клиническом исследовании прием высоких доз витамина Е (1200 мг/день) снижал проявления микроальбуминурии и маркеров ОС у пациентов СД 1 типа, что указывает на наличие превентивного эффекта на проявления диабетической нефропатии [39].
Аминокислота L-аргинин связана с ослаблением ОС, предотвращая снижение регуляции клеточных АО [40]. Помимо этого она является мощным стимулятором секреции эндокринной системы, поскольку индуцирует секрецию инсулина и глюкагона, которые играют важную роль в метаболизме глюкозы [40]. Результаты данного исследования, в котором было проанализировано влияние добавок L-аргинина (7 г/день в течение 1 недели) на кровоток в нижних конечностях и маркеры ОС подчеркивают важность L-аргинина для профилактики сосудистой дисфункции у пациентов с СД 1 типа [41].
Кoэнзим Q10, как и другие АО, ингибирует определенные ферменты, участвующие в образовании СР, ослабляет ОС и предотвращает инициирование и распространение ПОЛ в клеточных мембранах [42]. Было изучено функциональное состояние почек, выраженность метаболических нарушений, интенсивность ПОЛ и активность антиоксидантной системы у 30 пациентов (18-36 лет) с СД 1 типа и диабетической нефропатией различной степени компенсации до и после стандартной инсулинотерапии или комбинированным лечением с коэнзимом Q10 [43]. В результате комбинированной терапии с коэнзимом Q10 наблюдалось более эффективное купирование гипергликемии, снижение концентрации HbA1c, улучшение азотистого обмена, что указывает на наличие у данного АО профилактического эффекта при поражении почек на фоне СД 1 типа [43].
Черника богата биологически активными антоцианами, которые способствуют предотвращению ожирения и СД [44]. Облепиха содержит каротиноиды, флавоноиды и витамины (A, B, C, E и K), которые могут предотвратить ОС [45]. 30 детей с СД 1 типа получали лечение концентратом черники и облепихи в течение 2-х месяцев [46]. Через два месяца применения препарата активность СОД эритроцитов была достоверно выше (р<0,05), а уровни HbA1c были достоверно ниже (р<0,05), что улучшало течение заболевания. Полученные результаты позволяют предположить, что лечение данной биологически активной добавкой оказывает положительный эффект при лечении детей с СД 1 типа и ее следует рассматривать как профилактический препарат в борьбе с СД [46].
Заключение
Профилактические мероприятия при СД 1 типа и его осложнениях имеют огромную актуальность в области современной эндокринологии, в связи с нерешенностью многих вопросов относительно спектра и доказательной базы применяемых превентивных фармакологических препаратов. ОС может рассматриваться как ведущее патофизиологическое звено не только в возникновении диабетических осложнений, но и в патогенезе самого СД 1 типа. В связи с этим, назначение АО в качестве профилактических средств при данном заболевании может являться обоснованным. Однако назначение данной группы препаратов все же следует рассматривать в качестве дополнительной терапии на базе классической инсулинотерапии. Необходимы дальнейшие и более глубокие клинические исследования, основанные на принципах доказательной медицины, подтверждающие эффективность превентивной терапии АО при СД 1 типа и его осложнениях в различных возрастных когортах.