Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Широкое распространение новой коронавирусной инфекции (НКВИ) COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, было признано 11 марта 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией, завершение которой объявлено 05.05.2023 г. В настоящее время, несмотря на улучшение общей ситуации по COVID-19, продолжает выявляться много случаев заболевания и регистрируются новые штаммы вируса, что вызывает тревогу. Согласно данным ВОЗ, по состоянию на 08.11.2023 г. в мире было зарегистрировано 771 820 937 подтвержденных случаев заболевания и 6 978 175 летальных исходов; в Российской Федерации по данным от 30.10.2023 г. выявлено 2 3124 717 подтвержденных случаев COVID-19, число умерших составило 400 256 человек [1]. Высокая контагиозность инфекции, вариабельность клинического течения болезни и большое количество тяжелых, осложненных форм заболевания, а также отсутствие эффективной этиотропной терапии привели к высокой летальности и значительным социально-экономическим потерям. Поэтому во всем мире проводятся изучение механизмов развития и особенностей течения болезни, совершенствование и поиск новых методов диагностики и лечения. Результаты этих исследований имеют большое значение для практического здравоохранения.

Важная роль в любом лечебном процессе отводится объективной оценке тяжести состояния больного и раннему выявлению осложнений болезни. Правильная интерпретация лабораторных, инструментальных и клинических данных позволяет понять механизмы развития патологического процесса, прогнозировать течение болезни и обосновать выбор лечебной тактики. При этом среди множества лабораторных и клинических показателей следует ориентироваться на параметры, которые имеют тесные корреляционные связи с тяжестью патологического процесса и обладают высокой значимостью и специфичностью с болезнью. С этих позиций актуальность изучения взаимосвязи лабораторных показателей и клинических данных, их корреляции с тяжестью течения и исходом болезни у больных с COVID-19, особенно при осложненных формах заболевания, не вызывает сомнения. Такое исследование представляет научный интерес и имеет практическое значение.

Цель исследования – изучение взаимосвязи клинико-лабораторных показателей с исходом заболевания у больных с тяжелой COVID-ассоциированной пневмонией.

Материалы и методы исследования. Проведено обсервационное исследование «случай-контроль» на базе отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ) Государственного бюджетного учреждения Республики Саха (Якутия) «Якутская республиканская клиническая больница (ГБУ РС(Я) «ЯРКБ») в период 2020–2023 гг. В исследование включен 591 пациент, объем выборки рассчитан на программе G.Power 3.1. методом случайных чисел. Всем пациентам проводилась терапия согласно актуальным на момент их лечения в ОАРИТ Временным методическим рекомендациям МЗ РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биомедицинской этике ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» (№ 25 от 07.10.2020 г., решение № 4). Критерии включения в исследование – пациенты в возрасте 18 лет и более, находившиеся на лечении в ОАРИТ, с диагнозами U07.1 «COVID-19, вирус идентифицирован» и U07.2 «предполагается COVID-19, вирус не идентифицирован», течение которых осложнилось тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией (поражение более 50% легких по результатам компьютерной томографии (КТ)). Критерии исключения: пациенты, умершие в течение 12 часов после госпитализации в ОАРИТ; отсутствие подтверждения НКВИ COVID-19 (лабораторного, клинического и эпидемиологического); пациенты, лечение которых по разным причинам не соответствовало временным рекомендациям по лечению пациентов с НКВИ COVID-19; пациенты, переведенные в другие больницы в связи с развитием острой хирургической патологии, острого нарушения мозгового кровообращения, острого коронарного синдрома; беременные и женщины в раннем послеродовом периоде (менее 2 месяцев после родов); пациенты без тяжелой пневмонии (поражение по РКТ менее 50%); сопутствующая онкологическая патология 4-й стадии и/или недавнее (менее 3 месяцев) лечение онкологического заболевания – химиотерапия, лучевая терапия; ранее выполненная вакцинация (иммунопрофилактика COVID-19).

Проведен факторный анализ клинических показателей, таких как: возраст, тяжесть заболевания по шкалам APACHE II (Acute Physiology Age Chronic Health Evaluathion II) и SOFA (The Sepsis-related Organ Failure Assessment), уровень сознания по шкале ком Глазго (ШКГ), уровень сатурации смешанной крови и индекса оксигенации при поступлении, а также определены клинические и биохимические лабораторные показатели.

Статистический анализ выполнен с использованием программы IBM SPSS Statistics, версия 26.0.0.0. Проверка показателей на нормальность распределения была проведена с помощью критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса (при n>50) и критерия Шапиро–Уилка (при n<50), при p-value>0,05 – распределение нормальное. После проверки при распределении, отличном от нормального, описательная статистика проведена с помощью Ме (медианы) и IQR (межквартильный интервал), сравнительный непараметрический анализ проведен с помощью U-критерия Манна–Уитни для бинарных совокупностей. При нормальном распределении рассчитаны среднее значение и стандартное отклонение; использованы параметрические методы – оценка дисперсий проведена с помощью критерия Ливиня, при p>0,05 выбран t-критерий Стьюдента, при p<0,05 – t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча. Факторная нагрузка для исследованных показателей установлена после проведения вращения «Варимакс». В корреляционной матрице выделены основные компоненты, определен вклад каждой компоненты в суммарную дисперсию, извлечение ведущих компонент согласно их собственному значению представлено на графике «scree plot» («каменистой россыпи»). Вычислена мера выборочной адекватности Кайзера–Мейера–Олкина, оценка распределения переменных проведена с помощью критерия сферичности Бартлетта.

Результаты исследования и их обсуждение

Результатом факторного анализа клинико-лабораторных показателей и расчетных шкал стали матрица факторных нагрузок и определение 13 компонент – факторов, сформированных из параметров с высокими корреляционными взаимосвязями (табл. 1).

Таблица 1

Матрица факторных нагрузок клинико-лабораторных показателей у больных с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией

Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации, RDW – ширина распределения эритроцитов, ШКГ – шкала ком Глазго, СРБ – С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, ИЛ-6 – интерлейкин-6, АСТ – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансаминаза, ПКТ – прокальцитонин, ФВ – фракция выброса, NT – proBNP-N-концевой прогормон мозгового натрийуретического пептида, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, Hb – гемоглобин.

Фактор 1 представлен имевшими прямые корреляционные связи показатели в крови креатинина (+0,820), мочевины (+0,795), прокальцитонина (+0,682) и обратную связь со скоростью клубочковой фильтрации – СКФ (-0,782), отражает функцию почек и определен авторами как «почечная дисфункция». Заметим, что наряду с признанными маркерами выделительной функции почек – показателей мочевины, креатинина и СКФ, представлен прокальцитонин. Действительно, в последнее время прокальцитонин (предшественник гормона кальцитонина) рассматривается как потенциальный маркер нарушения функции почек, и во многих исследованиях отмечалось увеличение его уровня у пациентов с хронической почечной недостаточностью даже при отсутствии инфекции [2, 3]. В метаанализе 28 исследований, включавших результаты лечения 18 043 взрослых пациентов с COVID-19, который провели R. Passoni и соавт., одним из предикторов острого почечного повреждения являлась вторичная инфекция, что также сопровождалось повышением уровня прокальцитонина [4]. Почечная дисфункция является независимым предиктором летального исхода при COVID-19 [5].

Фактор 2 объединен показателями абсолютных значений лейкоцитов (+0,923), нейтрофилов (+0,904), тромбоцитов (+0,468) и интерпретирован как «лейкоцитарно-тромбоцитарная ассоциация».

Фактор 3 сформирован показателями эритроцитов крови (+0,587), гематокрита (+0,887), гемоглобина (+0,900) и RDW (–0,405), обозначен как «анемия».

Фактор 4 представлен удельными и абсолютными значениями лимфоцитов (+0,871 и +0,666) и удельным значением нейтрофилов (–0,884) и определен как «нейтрофильно-лимфоцитарная диссоциация». Срыв клеточного иммунитета при COVID-19 приводит к повышенной продукции нейтрофилов и апоптозу лимфоцитов, поэтому сочетание нейтрофилии и лимфоцитопении специфично для больных и коррелирует с тяжестью течения заболевания [6].

Фактор 5 включил оценку тяжести состояния при поступлении – шкалы SOFA (+0,883), APACHE II (+0,814) и уровень сознания по ШКГ (–0,584). Данный фактор представлен как «тяжесть состояния при поступлении». Применение указанных шкал сегодня является обязательным требованием для объективной оценки тяжести состояния больных реанимационного профиля и имеют тесную корреляционную связь [7]. При COVID-19 высокие баллы SOFA и APACHE II ассоциируются с неблагоприятным исходом [8].

Фактор 6 объединил показатели с прямой корреляционной связью – СРБ (+0,775), СОЭ (+0,715), фибриноген (+0,469), и с обратной связью – ИЛ-6 (–0,557), что было обозначено как «системное воспаление». СРБ, СОЭ, ИЛ-6 и уровень фибриногена используют в качестве маркеров воспалительного процесса; безусловно, они отражают тяжесть течения COVID-19, являются проявлением цитокинового шторма, и их высокие значения свидетельствуют о высоком риске неблагоприятного исхода [9, 10].

Фактор 7 характеризуется прямыми корреляционными связями с АСТ (+0,875) и АЛТ (+0,825), определен как «печеночная дисфункция». Повышение трансаминаз характерно для острой печеночной недостаточности, и ее развитие при COVID-19 обусловлено прямым цитотоксическим повреждением печеночных клеток вирусом SARS-CoV-2, гипоксическим гепатоцитолизом, а также побочным гепатотоксическим действием препаратов, используемых в лечении больных, и коррелирует с летальным исходом [11].

Фактор 8 включил прямую корреляционную связь ферритина (+0,805), NT-proBNP (+0,618) и тропонина I (+0,390), обратную связь с фракцией выброса (–0,678), назван «ферритин и повреждение миокарда». Если взаимосвязь NT-proBNP – мозгового натрийуретического гормона, образующегося в левом желудочке сердца и используемого для диагностики сердечной недостаточности, тропонина I и ФВ понятна, то их взаимосвязь с ферритином (железопротеид, выполняющий функцию основного внутриклеточного депо железа) требует объяснения. На гиперферритинемию было обращено внимание с самого начала лечения больных с COVID-19, и сегодня мнения о ее причине остаются спорными. Например, по мнению Ю.А. Полушина и соавторов, причина повышения в крови уровня ферритина является результатом не нарушения обмена железа и не гемотоксического действия вируса, а обусловлено его ролью как острофазного белка при цитокиновом шторме. При этом авторы отмечают, что различие уровней ферритина в группах выживших и умерших значимо (р=0,0013), а повышение его уровня в крови до 1000 мкг/л является прогностическим признаком высокой вероятности летального исхода [12]. О значении высокого уровня ферритина как маркера активности воспалительного процесса и прогноза при COVID-19 указано в работе М.И. Каледы, Е.С. Федорова [13]. Действительно, в настоящее время ферритин рассматривается не только как показатель запаса железа в организме человека, но и как провоспалительный и иммунокорригирующий маркер. Влияние повреждения миокарда на течение болезни не вызывает сомнения и подтверждено метаанализом 13 исследований, включавших результаты лечения 2389 пациентов, который выявил, что повышение тропонина I, свидетельствующее о повреждении миокарда, у больных с COVID-19 повышает риск летального исхода в 7,95 раза [14].

Фактор 9 объединил показатели сатурации смешанной крови (+0,896) и индекс оксигенации (+0,877), обозначен как «гипоксемия». Гипоксемия является одним из ключевых маркеров тяжести течения COVID-19 и служит независимым предиктором летального исхода, что подтверждают результаты исследований [15].

Остальные факторы имеют умеренные корреляционные связи (менее 0,7), собственные значения которых были менее 1,5 (рис.).

Диаграмма «scree plot»

Фактор 10 объединил ЛДГ с альбумином, и с учетом, что изменения их уровней наблюдаются при ишемии тканей, назван «генерализованная ишемия». Повышение ЛДГ как маркера ишемии тканей и снижение альбумина, отражающего тяжесть сепсиса, коррелируют при COVID-19 с летальным исходом [16].

Факторы 11 и 13 представлены отдельными показателями, которые не имели корреляционных связей с другими лабораторными и клиническими параметрами, – это гликированный гемоглобин и Д-димер соответственно.

Высокие значения Д-димера у пациентов с COVID-19, как правило, связаны с активацией коагуляции на фоне системного воспаления, являются маркером тяжелого течения и летального исхода [17].

Фактор 12 объединил общую креатинкиназу, общий билирубин и креатинкиназу МВ (СК-МВ), что, по мнению авторов, связано с повышенным повреждением клеток при COVID-19; он обозначен как «клеточное повреждение».

Вклад каждого из определенных 13 факторов варьировал от 8,2 до 3,4%, а общий суммарный вклад составил 68,8% (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика факторов (компонент)

Оценка качества выполненного факторного анализа свидетельствует о его адекватности и результативности. Так, возможность применения факторного анализа к данной выборке подтверждается значением критерия Кайзера–Мейера–Олкина, который составил 0,630 и расценивается как удовлетворительная адекватность. Оценка распределения переменных с помощью критерия сферичности Бартлетта показала высокий уровень значимости – p<0,0001, что также свидетельствует о приемлемости данного факторного анализа.

Далее авторами описаны и сравнены характеристики 13 полученных факторов в группах с благоприятным и неблагоприятным исходами для определения среди них наиболее значимых. Для этого проведено сравнение средних значений каждого извлеченного фактора у выживших и умерших, рассчитанных ранее в факторном анализе. Напомним, что гликированный гемоглобин (11-й фактор) и Д-димер (13-й фактор) однокомпонентные, поэтому проанализированы как отдельные показатели. Статистически значимые различия (p<0,05) в группах «выжившие»/«умершие» имелись у объединенных факторов: почечная дисфункция (р=0,007), нейтрофильно-лимфоцитарная диссоциация (р=0,002), тяжесть состояния при поступлении (р<0,001), гипоксемия (р<0,001), генерализованная ишемия (р<0,001) – и однокомпонентного фактора – D-димера (р<0,001) (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительный анализ факторов в группах «выжившие»/«умершие»

Примечание: p – value-уровень значимости, * – различия статистически значимы, Me – медиана, IQR – интерквартильный интервал, M – среднее, SD – стандартное отклонение.

Заключение

Таким образом, результаты факторного анализа клинико-лабораторных параметров у больных с тяжелой COVID-ассоциированной пневмонией показали, что основными факторами, ассоциированными с летальным исходом, являются дисфункция почек, дисбаланс иммунной системы, исходная тяжесть состояния больного при поступлении в ОАРИТ, тяжесть гипоксии и гиперкоагуляция.

Лабораторные данные и клинические параметры отражают патофизиологические процессы, происходящие в организме больного, а их правильная оценка и интерпретация позволяют объективно оценить тяжесть состояния больного, прогнозировать течение и исход болезни. Полученная информация может быть использована для обоснования тактики ведения больного, определения объема медицинской помощи, оценки эффективности и коррекции проводимой терапии, что в итоге будет способствовать увеличению числа положительных исходов лечения.