У детей первого года жизни частой причиной заболевания являются перинатальные гипоксически-ишемические поражения центральной нервной системы (ППЦНС). В качестве основного и сопутствующего заболевания данный диагноз выставляется более чем у 90% детей, получающих лечение в неонатологических стационарах [1, 2]. Для хронических гипоксических поражений головного мозга характерно значительное увеличение объема первичного очага за счет вовлечения других отделов мозга с разрывом синаптических связей, запустениями и атрофией сосудов [3]. Перинатальная энцефалопатия в структуре патологии нервной системы детского возраста в России составляет более 60% случаев. Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде, – 50,5%, что соответствовало в 2020 году 242,5 новорожденных на 1000 детей в возрасте от 0 до 14 лет [4, 5]. Диагноз «перинатальное поражение центральной нервной системы (ППЦНС)» входит в понятие «мозговая дисфункция» и характерен для детей не старше 1 месяца. Последствия болезни у данных детей могут варьировать от минимальной мозговой дисфункции до гидроцефалии. Видимые признаки поражения ЦНС плода могут быть в некоторых случаях отсрочены на 1–2 дня. Известно, что при осложненном течении беременности имеет место фетоплацентарная недостаточность, приводящая к хронической гипоксии плода и обусловливающая нарушение мозгового кровообращения у новорожденных [5]. При этом установлены причины возникновения хронической гипоксии у беременных [6]:
- возраст первородящих женщин (до 18 или старше 30 лет);
- нарушение физиологического течения беременности, которое возникает в процессе гестации;
- соматические и инфекционные заболевания женщины, сопровождающиеся нарушением периферического кровотока, ухудшением транспорта кислорода и метаболическими расстройствами;
- отягощенный акушерский анамнез (наличие абортов, выкидышей и мертворождений);
- гинекологические заболевания инфекционной и эндокринной природы;
- неправильное положение плода;
- патологическое течение беременности (гестозы, преэклампсия, гипертонус матки, нарушение плацентарного кровотока, фетоплацентарная недостаточность, тромбоз вен, поддержание матки в тонусе);
- гинекологические заболевания инфекционной и эндокринной природы;
- неправильное положение плода.
Указанные причины патологии включают в себя, прежде всего, нарушение энергетического потенциала клетки. Известно, что источником энергии в живых клетках, обеспечивающим все виды деятельности, является аденозинтрифосфорная кислота – АТФ. Освобождающаяся энергия при расщеплении аденозинтрифосфорной кислоты обеспечивает любые виды клеточных функций: движение, биосинтез, перенос веществ через мембраны и др. Так как запас АТФ в клетке невелик, то по мере ее расходования содержание этого энергетического источника должно восполняться. Пополнение запаса израсходованной АТФ в клетках происходит в результате химических реакций окисления углеводов и других веществ. При длительной и не очень напряженной работе содержание аденозинтрифосфорной кислоты в клетках может существенно не изменяться, поскольку реакции окисления успевают обеспечить быстрое и полное восстановление израсходованного энергетического источника.
Следствием повышенного расходования АТФ является высокая интенсивность биоэнергетических процессов, наиболее выраженная у детей раннего возраста (особенно у новорожденных); в дальнейшем она постепенно снижается [7]. Для обеспечения энергетических потребностей ребенка необходимы значительно большие энергетические резервы организма. Метаболизм организма матери и плода обусловливает сохранение гомеостаза, выполняя две функции, одна из которых – обеспечение клетки энергией, использующейся для синтеза АТФ. Известно, что в период внутриутробного развития плод использует 2 молекулы АТФ для жизнедеятельности, в то же время после рождения количество АТФ, необходимое для роста, увеличивается многократно [8]. В условиях отсутствия поддержания аэробного метаболизма происходит высвобождение ионов водорода в период перехода ферментации глюкозы (окисление глюкозы до двуокиси углерода и воды). Эти ионы водорода входят в состав молочной кислоты. Организм пользуется данным, менее эффективным способом выработки АТФ в условиях низкого содержания кислорода. При этом существует ситуация, когда дети, рожденные от матерей с заболеваниями и перенесшие гипоксию-ишемию внутриутробно или интранатально, не имеют неврологической симптоматики в раннем периоде. Это обусловлено тем, что в этом сроке у них еще не сформированы ассоциативные связи, которые отвечают за клиническую реализацию того или иного дефекта. Церебральные нарушения у данного контингента детей проявляются спустя два-три дня после рождения, т.е. имеет место отсроченная манифестация ППЦНС [9]. Существующие методы диагностики этой патологии не позволили значительно снизить частоту ее формирования. В исследованиях такого патологического процесса у детей большой интерес представляют анамнестические данные здоровья матери и клинические показатели течения настоящей беременности.
В ситуации отсроченной гипоксически-ишемической манифестации у новорожденных можно констатировать, что в условиях гипоксии для поддержания жизненных процессов организм пользуется менее эффективным способом инициации энергетического потенциала АТФ в организме – гликолизом. Этот процесс всегда бывает кратковременным, поскольку большинство тканей животных не могут переносить длительные анаэробные условия. Данный период у новорожденных продолжается до 2–3 дней. Возвращение к нормальному метаболизму обусловливает восстановление энергетического баланса, что реализуется в отсроченной манифестации определенных клинических признаков ППЦНС (сонливость или возбуждение).
Целью данной научной работы было установить механизмы формирования клинических признаков поражения центральной нервной системы (ППЦНС) у новорожденных детей с учетом метаболических особенностей гестации женщин.
Для достижения поставленной цели авторами исследования были сформулированы следующие задачи:
- изучить клинико-анамнестические данные матерей детей с ППЦНС и характер течения их беременностей;
- охарактеризовать неврологический статус новорожденных детей;
- определить в венозной крови родившихся младенцев количественное содержание аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ);
- определить количественное содержание аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в венозной крови артерии пуповины пациенток;
- сформулировать теоретический прогноз отсроченной манифестации ППЦНС у новорожденных детей.
Материалы и методы исследования
Научная работа проводилась по специальности 3.1.21. Педиатрия (медицинские науки) на базе Ростовского ГМУ (НИИАП) по теме государственного задания «Совершенствование диагностики и лечения новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями центральной нервной системы и их последствиями у детей раннего возраста». В проспективное исследование были включены 59 доношенных новорожденных детей. Первую (контрольную) группу составили 30 здоровых детей, рожденных здоровыми женщинами с физиологическим течением беременности. Во вторую группу включены 29 детей, у которых на 2–3-и сутки было обнаружено перинатальное поражение ЦНС. У их матерей имели место в анамнезе такие заболевания, как анемия беременных и плацентарная недостаточность (29 женщин). Также у большинства женщин наблюдался гестоз II половины беременности (21 человек) и у 24 рожениц – угроза ее прерывания. Угроза преждевременных родов зафиксирована у 18 женщин второй группы.
Проведен ретроспективный анализ первичной документации: историй родов и историй развития новорожденных за 2022–2023 гг. Были осуществлены клинико-неврологическое обследование и клинико-анамнестический анализ, а также оценены данные нейросонографического исследования, лабораторно-инструментальных методов. При этом проведены консультации узких специалистов (неврологический осмотр) и получены данные отдельных лабораторных показателей. Забор биологического материала в пуповинной крови артерии (венозная кровь) женщины и венозной крови новорожденного на 2–3-и сутки жизни проводился у новорожденных до кормления с согласия матери. Диагноз перинатального поражения ЦНС устанавливался на основе анализа клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных.
Так как аденозинтрифосфорная кислота является индикатором метаболической активности клеток, то количество жизнеспособных клеток можно оценить на основании количества доступной АТФ. При определении уровня аденозинтрифосфорной кислоты использовали набор для высокочувствительного количественного определения АТФ ATP-GLO bioluminometric cell viability assay, фирмы Biotium. Данный метод разработан для определения в отдельных образцах с использованием люминометра. Полученные результаты АТФ представляли в мкмоль/л.
Результаты исследования подвергали вариационно-статистической обработке, включающей традиционные методы: группировку материала, вычисление средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (d) и средней ошибки (m). Применяли лицензионный пакет программ Statistica (версия 5.1. фирмы Stat. Soft. Inc).
Достоверность различий количественных показателей определяли с помощью критериев достоверности Фишера–Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Под наблюдением находились 59 новорожденных детей, из них с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС – 29. У них ППЦНС манифестировало через 1–2 дня после рождения. При оценке неврологического статуса (табл. 1), проведенной в перинатальном периоде у новорожденных 2-й группы (29 детей), были выявлены гипертонус мышц конечностей, снижение сухожильных рефлексов; наличие слабой реакции на свет и звук – у 17 малышей; также выявлена ангиопатия сетчатки – у 9 новорожденных, судорожный синдром – у 3.
Таблица 1
Неврологический статус новорожденных детей 2-й группы
|
№ п/п |
Характер заболевания |
Численный показатель |
|
1 |
2 |
3 |
|
1 |
Гипертонус мышц конечностей |
29 |
|
2 |
Снижение сухожильных рефлексов |
29 |
|
3 |
Наличие слабой реакции на свет и звук |
17 |
|
4 |
Ангиопатия сетчатки |
9 |
|
5 |
Судорожный синдром |
3 |
Анализ здоровья матерей новорожденных с отсроченной манифестацией ППЦНС показал: наличие соматических заболеваний – у 18 человек (сердечно-сосудистой патологии – у 8 женщин и дыхательной системы – у 8 человек); эндокринной патологии – у 2 человек. Анализ течения беременности женщин выявил наличие осложнений, что отражено в таблице 2.
Таблица 2
Характер осложнений беременности у женщин второй группы
|
№ п/п |
Осложнения беременности |
Число случаев |
|
1 |
2 |
3 |
|
1 |
Анемия |
29 |
|
2 |
Пороки развития почек |
3 |
|
3 |
Гестоз II половины беременности |
21 |
|
4 |
Угроза преждевременных родов |
18 |
|
5 |
Угроза прерывания беременности |
24 |
|
6 |
Плацентарная недостаточность |
29 |
Известно, что одной из общих закономерностей энергетических процессов у детей является высокая потребность тканей в энергии, т.е. организму необходимо обладать большими энергетическими резервами. Так, на 1 кг массы тела у ребенка первого полугодия жизни расходуется в 3 раза больше АТФ, чем у взрослого; у ребенка второго полугодия энергетические затраты увеличиваются в 2,4 раза [8]. Следствием повышенного расходования АТФ является высокая интенсивность биоэнергетических процессов, наиболее выраженная у новорожденных. У детей, родившихся от матерей с патологией, такого повышения АТФ в этот период не наблюдается, что обусловлено развитием недостаточности биологического окисления и запуском связанных с ним патологических механизмов (гипоксия). При этом в митохондриях понижается скорость окислительных процессов и окислительного фосфорилирования. В результате угнетается синтез АТФ и возникает ее тяжелый дефицит. Еще более усугубляются процессы повреждения клеток, вплоть до их гибели. Выявленные осложнения беременности у наблюдаемых женщин обусловили соответствующее содержание аденозинтрифосфорной кислоты в процессе ее метаболизма. Показатели изучаемой нами субстанции (АТФ) по группам новорожденных детей отражены в таблице 3.
Таблица 3
Содержание АТФ в венозной крови пуповины женщин и новорожденных (мкмоль/л)
|
№ п/п |
Группы обследуемых новорожденных |
1-я группа (контрольная) (n=30) |
2-я группа (патология) (n=29) |
% соотношение содержания АТФ у обследуемых |
р – статистическая значимость |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
7 |
|
1 |
Венозная кровь из артерии пуповины женщины |
6,88±0,08 |
3,24±0,04 |
112,34 |
р<0,001 |
|
2 |
Венозная кровь ребенка при рождении |
2,09±0,02 |
1,49±0,06
|
40,27 |
р<0,01 |
|
3 |
Венозная кровь новорожденного на 2–3-и сутки жизни |
1,68±0,02
|
2,05±0,05 |
22,02 |
р<0,01 |
Примечание: р – достоверность различий показателей между группами
Анализируя полученные данные, авторы научной работы обнаружили, что при отсроченной манифестации перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей 2-й группы имело место повышение уровня АТФ в венозной крови на 2–3-и сутки после рождения, а именно: с 1,68 мкмоль/л до 2,05 мкмоль/л. Превышение от нормы уровня АТФ на 22% и отсутствие такового при рождении детей позволяют заключить, что в данный период у ребенка включается процесс адаптации, проявляющийся в обратимых изменениях количества, размера, фенотипа и функций клеток в ответ на изменения состояния здоровья матери. Функциональная нагрузка на клетку, вызванная действием факторов среды (состоянием здоровья матери), способствует появлению приспособительных изменений в этой клетке, влияя в первую очередь, на ее генетический аппарат. В основе данного состояния находится гипертрофия клеток, индуцируемая кислородом, что приводит к активации процессов синтеза АТФ, это и обусловило манифестацию клинических проявлений поражения ЦНС у новорожденных 2-й группы.
Выводы
В результате проведенной работы можно сделать следующие выводы:
·значительное количество осложнений у женщин в течение беременности обусловливает плацентарную недостаточность;
·неврологический статус новорожденных детей характеризуется клиническими проявлениями разной степени тяжести;
·дети с выявленным поражением центральной нервной системы относятся к пациентам, испытавшим патологическое воздействие в перинатальный период развития;
·метаболическая коррекция течения беременности у женщин с патологией является необходимым условием рождения здорового ребенка.