Вульгарное акне (acne vulgaris) – хроническое воспалительное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются открытые или закрытые комедоны, а также папуло-пустулезные и узловые поражения кожи. К настоящему времени проведено большое количество исследований, показывающих множественную природу этой патологии [1, 2].
Возникновению воспалительного компонента акне способствует как наличие бактерий, так и скопление секрета сальных желез, слущенных клеток рогового слоя, свободных жирных кислот, которые появляются в ходе жизненного цикла микроорганизмов и выводятся из организма в результате разрыва стенок сальных желез. При этом предполагается, что ключевыми триггерами воспалительной реакции служат свободные жирные кислоты [3, 4].
Основным этиологическим агентом акне являются липофильные анаэробные бактерии вида Cutibacterium acnes (С.acnes), называемые ранее Propionibacterium acnes. Данный вид бактерий колонизирует нижние отделы фолликулярного аппарата. Жирные кислоты, выделяемые C.acnes, обладают высокой воспалительной реактогенностью. Поскольку другие патогенные агенты локализуются преимущественно в поверхностных отделах выводных протоков сальных желез, их липолитическая активность не становится прямым и значимым патогенным фактором воспалительной реакции кожи и развития акне [5, 6].
Рост числа случаев резистентных форм акне имеет многофакторный характер, связанный с применением различных методов терапии, несоблюдением пациентом назначений врача, сопутствующим лечением и др. [7, 8, 9].
Важнейшим фактором определения устойчивости является метод оценки уровня минимальной ингибирующей концентрации (МИК) [10, 11, 12].
Некоторые авторы считают, что роль одного из ключевых этиологических агентов акне – C.acnes – может быть переоценена [13], и предлагают использовать для лечения преимущественно ретиноиды, бензоила пероксид (БПО) и другие антисептики (Zn и др.) [13, 14].
Патогенез развития устойчивости C.acnes к антибиотикам обусловлен преимущественно точечными мутациями и образованием новых генетических последовательностей [15].
Имеются данные о резистентности более чем половины изолятов C.acnes, преимущественно к топическому эритромицину, клиндамицину и, особенно, к тетрациклинам [15, 16].
Таким образом, несмотря на определенные успехи в развитии терапии акне антибактериальными средствами, ретиноидами и другими лекарственными препаратами, медицинское сообщество все чаще сталкивается с ростом числа случаев резистентных форм акне. Это значительно повышает актуальность исследований в этом направлении.
Цель исследования: анализ причинно-следственной связи и выявление факторов риска развития резистентных форм акне.
Материалы и методы. Проведено кросс-секционное исследование этиологического профиля и изучены факторы риска развития резистентных форм акне на базе дерматологической клиники города Казани Республики Татарстан в период с мая по декабрь 2017 года. Общее количество пациентов составило 983 человека обоих полов в возрасте от 18 лет до 41 года (медиана возраста составила 29 лет). Большинство составляли женщины, что определяло 31,04% (600 из 983) участников.
Для определения этиологического профиля возбудителей использовали бактериологический метод: из пораженных очагов кожи получали мазок-отпечаток с последующим культивированием на питательной среде и анализом чувствительности к антибактериальным препаратам.
Чувствительность возбудителей, выделенных с поверхности кожи, определяли диск-диффузионным методом по стандарту EUCAST (Европейский комитет по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам). Тяжесть акне определяли с помощью общемировых методов оценки [17, 18].
Результаты исследования были проанализированы с использованием методов описательной статистики. Для категориальных переменных данные были представлены в виде абсолютных и относительных чисел. Для количественных данных применяли центральные тенденции; для данных с распределением, отличным от нормального (асимметричным), результат выражался в виде медианы и процентиля 25–75. Для качественных данных значимость различия в группах определяли путем расчета критерия хи-квадрат (χ2). Для определения степени влияния каждого фактора риска на развитие резистентности штаммов Р.acnes использована процедура логистической регрессии с анализом отношения шансов (ОШ) и доверительного интервала (ДИ).
Результаты исследования и их обсуждение. У большинства пациентов (58,1%) определялось акне средней степени тяжести, у 20% пациентов – акне легкой степени тяжести, у 21,9% обследованных лиц – тяжелая форма акне.
Наиболее частыми этиологическими агентами развития акне были бактерии вида C.acnes, доля которых составила 70,60%. По частоте обнаружения второе место заняла бактерия St.еpidermidis – 19,43%. Оба вида возбудителей достоверно отличались по частоте обнаружения от возбудителей других видов, доля которых составила всего 9,97% (χ2=52,65%; df=1; р=0,01; и χ2=3,92; df=1; р=0,04;) (рис. 1).
Рис. 1. Этиологический профиль возбудителей акне среди пациентов
Поскольку основными микроорганизмами, выявляемыми у пациентов с акне, были бактерии вида C.acnes, произведена оценка чувствительности этого возбудителя к различным антибиотикам (табл. 1).
Наибольшее количество резистентных штаммов C.acnes выявлено к эритромицину (91,66%), клиндамицину (91,25%), азитромицину (96,64%) и левомицетину (91,35%) (р<0,001). Максимальная активность в плане подавления роста C.acnes выявлена у тетрациклина (67,34%), доксициклина (47,61%) и левофлоксацина (96,74%) (р<0,001).
Таблица 1
Чувствительность P.acnes к различным антибиотикам
|
Антибиотик |
Чувствительные штаммы, n (%) |
Устойчивые штаммы, n (%) |
p |
|
Эритромицин Клиндамицин Азитромицин Тетрациклин Доксициклин Левофлоксацин Левомицетин |
82 (8,34) 86 (8,75) 33 (3,36) 662 (67,34) 468 (47,61) 951 (96,74) 85 (8,76) |
901 (91,66) 897 (91,25) 950 (96,64) 321 (32,66) 515 (52,39) 32 (3,26) 898 (91,35) |
<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 |
Для определения влияния каждого фактора риска на развитие резистентности C.acnes использовали процедуру логистической регрессии. Показатели ОШ выше 1,0 говорили о наличии статистически значимого вклада каждого фактора риска на развитие акне, а сам коэффициент показывал, во сколько раз возрастала вероятность возникновения форм акне, резистентных к противомикробному лечению.
Установлено, что наиболее важными факторами риска являются курение (ОШ=3,15; 95% ДИ:0,57–2,61), нарушение гормонального профиля (ОШ=4,71; 95% ДИ: 2,43–5,12), женский пол (ОШ=1,41; 95% ДИ: 1,04–2,99), длительность заболевания более 5 лет (ОШ=3,16; 95% ДИ: 1,67–4,03) и неадекватная антимикробная терапия (ОШ=5,11; 95% ДИ: 3,17–6,15) (рис. 2).
Рис. 2. Факторы риска развития резистентных форм акне
В статье определены этиологический профиль и факторы риска развития резистентных форм акне. Структура исследования отвечает современным тенденциям проведения подобного рода клинических исследований. Однако, несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение устойчивости акне к антибиотикам [7, 8, 9], на сегодняшний день недостаточно исследований, оценивающих различные методы лечения, а именно применение антибиотиков, ретиноидов и/или бензоила пероксида [10, 11, 12].
В большом количестве научных работ описано изучение развития различных форм устойчивости C.аcnes к антибиотикам, опосредованное, в том числе, появлением точечных мутаций [7, 18]. Исследователи ряда стран в своих работах показали наличие резистентности более чем у половины изолятов C.acnes, главным образом к топическому эритромицину, клиндамицину и особенно к тетрациклинам [7, 9, 11].
Следует отметить, что клиническая эффективность местного применения эритромицина снижалась с 1970-х по 2002 г. вследствие растущей устойчивости бактерий к антибиотикам. Резистентные штаммы C.acnes можно выявить на коже больных с акне еще до назначения антибактериального лечения [16].
Также отмечается, что резистентные штаммы C.acnes могут вызывать тяжелые инфекционные процессы, поэтому текущая практика назначения антибиотиков может представлять риск для контактных лиц, ранее не получавших лечения [15].
Современные методики лечения акне направлены на предотвращение возникновения бактериальной резистентности, а также на использование новых эффективных безопасных препаратов (местного и системного действия), назначаемых в зависимости от клинической формы заболевания [19].
Устойчивость бактерий к противомикробным препаратам может быть результатом хромосомной мутации или приобретения бактериями соответствующего гена [20]. Резистентность C.acnes в основном опосредована хромосомными мутациями. Перекрестная устойчивость между эритромицином и клиндамицином связана с точечными мутациями в генах, кодирующих субъединицу 23S рибосомальной РНК, вызванными устойчивостью макролид-линкозамида (клиндамицин)-стрептограмина В (MLS) к антибиотикам [21].
Устойчивость C.acnes к тетрациклину часто связана с мутацией 16S рибосомальной ризиформы малой рибосомальной субъединицы в эквивалентном основании E.coli (G-C). Устойчивость C.acnes к антибиотикам MLS также может быть опосредована приобретением транспозона Tn5432 – гена, который обеспечивает устойчивость к эритромицину (Х). Транспозон-опосредованная устойчивость изолятов к MLS составляет 8,9% [12].
Распространенность устойчивых к антибиотикам штаммов C.acnes увеличивается равными темпами в разных частях мира, демонстрируя рост от 20% в 1979 г. до 64% в 2000 г. Более высокие показатели резистентности наблюдаются к клиндамицину и эритромицину по сравнению с тетрациклином [16, 22].
В исследованиях в этой области отмечена тенденция увеличения резистентности к макролидам и снижения резистентности к левофлоксацину во всем мире [7].
В ходе исследования установлено, что у больных исследуемой группы основным этиологическим агентом акне были бактерии вида C.acnes и St.еpidermidis. По мнению некоторых ученых, резистентность C. acnes может быть связана с безрецептурной продажей антибактериальных препаратов, о чем свидетельствуют более низкие уровни резистентности в странах с «государственным контролем» продаж антибиотиков через аптечную сеть [23, 24].
Наиболее часто резистентные изоляты C.acnes обнаруживались к действию эритромицина, клиндамицина, хлорамфеникола и азитромицина. Высокий уровень резистентности к макролидам в данном исследовании может быть объяснен широким использованием антибиотиков данной группы, длительностью их приема, несоблюдением пациентами назначений врача, а также безрецептурной продажей антибиотиков в нашем регионе. Максимальная чувствительность в данной работе наблюдалась в отношении левофлоксацина.
В исследованиях показано, что женский пол, средний возраст и длительность патологии более 5 лет, повышенное потоотделение, влажный и жаркий климат являются дополнительными факторами риска у пациентов с акне [25, 26]. Ряд работ подтверждает роль курения в развитии акне и усугублении тяжести течения. Отмечено, что курильщики страдают более тяжелыми формами акне по сравнению с некурящими пациентами [27, 28]. Однако следует учитывать и другие вопросы резистентности C.аcnes: некоторые авторы отмечают возможные электромагнитные механизмы этого процесса [29, 30].
Процедура логистической регрессии при анализе факторов риска показала, что у курящих женщин с гормональными и эндокринными нарушениями, длительностью заболевания более 5 лет, нерационально применяющих антибиотикотерапию, в 2,61 – 6,15 раза чаще развивались резистентные формы акне.
Выводы. Возможные пути решения проблемы лечения резистентных форм акне заключаются в рациональном назначении антибактериальных препаратов группы макролидов, контроле продаж антибиотиков в аптечной сети, снижении индивидуальных факторов риска, таких как курение и гормональные нарушения. Не подлежит сомнению необходимость проведения проспективных исследований с целью изучения генетических детерминант резистентных форм Р.аcnes и рассмотрения эффективных схем комбинированной терапии.