Около 40% пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 и страдающих от его последствий, имеют не менее одного хронического заболевания. В случаях, закончившихся летальным исходом, доля коморбидных пациентов превышает 70%. Наиболее частой сочетанной патологией у пациентов с COVID-19 являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). При этом гипертоническая болезнь (ГБ), как считают значительное количество исследователей, является фактором риска более тяжелого течения COVID-19, в то время как ряд авторов не расценивают ГБ как независимый предиктор осложнений этой инфекции [1, 2, 3]. В отношении Long-COVID данные в этом отношении не столь многочисленны и тоже неоднозначны [4, 5, 6].
Первая серия описанных случаев COVID-19 показала, что ГБ является наиболее распространенным заболеванием (27–30%) у пациентов с COVID-19, в то время как другая сопутствующая патология была представлена значительно реже: сахарный диабет – около 19%, ишемическая болезнь сердца – всего 6–8% [7, 8]. M.S. Gold и соавторы выявили, что ГБ была более распространена у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (47,5%) и в летальных случаях (47,90%) [9]. По данным регистра АКТИВ, большинство стационарных пациентов с COVID-19 имеют хронические заболевания, среди которых превалируют ССЗ [10]. По результатам метаанализа, объединившего в себе данные 8 работ (всего 46 248 пациентов), наиболее частой сопутствующей патологией были: ГБ (17%), сахарный диабет (СД) (8%), другие ССЗ (5%) и бронхолегочная патология (2%) [11]. Опубликованы данные проведенного обсервационного исследования в когорте из 12594 пациентов с COVID-19, у 34,6% из них – ГБ [12]. В другом исследовании по ГБ и COVID-19, проведенном в когорте из 5 700 человек, ГБ выявлена у 56,6% больных [13]. В ранее описанном метаанализе было показано, что распространенность ГБ у госпитализированных в инфекционное отделение составила 32%, 26% – у больных в палатах интенсивной терапии и 35% – среди смертельных исходов [14]. D. Schönfeld и соавторы установили, что в когорте из 207 079 человек с подтвержденной COVID-19 ГБ была зарегистрирована у 33,9% пациентов, тогда как в отделении интенсивной терапии – у 48,9%, при этом летальные исходы были у 54,2% с ГБ [15]. По данным проведенного метаанализа отмечено, что ГБ в значительной степени коррелирует со смертностью от COVID-19, прогрессированием заболевания, переводом в отделение интенсивной терапии и развитием острого респираторного дистресс-синдрома[16]. В одном посмертном исследовании COVID-19, в котором у 71% исследуемых была ГБ, в большинстве случаев были обнаружены связанные с гипертензией признаки, такие как фиброз интимы артерий, артериосклероз и рубцевание сосудов с вирусоподобными частицами, обнаруженными в эндотелии[17].
Исходя из упомянутых результатов, многие эксперты пришли к выводу, что ГБ у пациентов с COVID-19 коррелирует с повышением риска неблагоприятного исхода заболевания. Частота развития более тяжелых форм COVID-19 с возникновением острого респираторного дистресс-синдрома и смерти у пациентов с ГБ выше, чем в популяции пациентов без ГБ. Сам же по себе COVID-19 приводит к дестабилизации компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы (ССС), тем самым повышая риск летальности [18]. Вероятно, имеется не только статистическая связь между ГБ и COVID-19, и, исходя из этого, представляют интерес патофизиологические взаимоотношения между этими заболеваниями.
Цель обзора – проанализировать данные, опубликованные за 2020–2023 годы, посвященные клиническим и патогенетическим аспектам взаимосвязи ГБ с характеристиками острого COVID-19 и постковидного состояния, а также особенности и возможные механизмы двунаправленного отягощения.
Материалы и методы. В базах данных PubMed, Scopus, e-Library был проведен поисковый запрос по следующим ключевым словам: «arterial hypertension», «COVID-19», «coronavirus infection», «Long-COVID», «post COVID syndrome», «post-acute COVID-19 syndrome», «long term COVID», «blood pressure», «outcome predictors», «mechanisms», «артериальная гипертензия», «гипертоническая болезнь», «коронавирусная инфекция». Включены результаты поиска с 2020 г. по сентябрь 2023 г. Авторами просмотрено и проанализировано 257 публикаций, из них отобраны 49 публикаций, в наибольшей мере касающихся возможных механизмов взаимного отягощения между ранее упомянутыми заболеваниями, а также оценки возможных предикторов неблагоприятных исходов. Для данного аналитического обзора методология метаанализа была не применима и критерии PRISMA не использовались.
Контроль артериального давления в период пандемии COVID-19
Одной из важных и доступных характеристик ГБ является контроль АД. Проблема контроля АД по отношению к COVID-19 обсуждалась с различных точек зрения. Некоторыми авторами сообщалось об изменении АД у пациентов с ГБ уже на начальных фазах пандемии COVID-19. В исследовании K. Kobayashi et al. было показано увеличение офисного АД 136,5±17,5 и 78,2±12,0 до 138,6±18,6 и 79,0±12,2 мм рт. ст. Эти изменения АД были связаны с усилением хронического стресса в остром периоде пандемии [19].Анализ данных большого ежегодного медицинского осмотра в Японии показал, что систолическое АД (САД) увеличилось в среднем примерно на 1–2 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) – на 0,5–1 мм рт. ст. в период объявления чрезвычайного положения в стране [20]. Согласно опросу, проведенному японской медицинской компанией среди пациентов, принимавших антигипертензивные препараты, 17,2% наблюдали изменение своего АД уже после острой стадии COVID-19. В США по результатам ежегодной программы здравоохранения сообщалось о повышении на 1,1–2,5 мм рт. ст. САД и 0,1–0,5 мм рт. ст. ДАД в острый период COVID-19 [21]. В другом исследовании среднее САД и ДАД увеличилось с апреля–августа 2019 г. по апрель–август 2020 г. с 127,5 мм рт. ст. до 131,6 мм рт. ст.и 79,2 мм рт. ст. до 80,2 мм рт. ст. соответственно [19]. По данным исследования STEP, проведенного в Китае, пациенты с повышенным уровнем тревожности имели более высокую частоту неконтролируемого АД и повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [19]. У российских пациентов с контролируемой АГ, госпитализированных со среднетяжелым COVID-19, в стационаре отмечено повышение АД, причем АД более 140 и 90 мм рт. ст. было отмечено у почти у 68% больных [22].
Таким образом, представленные выше данные могут свидетельствовать, что изменение образа жизни, психологический стресс и ограниченный доступ к медицинской помощи влияют на контроль АД на ранней стадии пандемии COVID-19, предрасполагая пациентов с ГБ к повышенному риску сердечно-сосудистых событий.Также очевидно, что, кроме перечисленных факторов, немаловажную роль в изменении уровня контроля ГБ играет непосредственное действие самого заболевания COVID-19.
Независимо от причин в целом необходимо признать тенденцию к повышению уровня АД у немалой части больных ГБ на фоне пандемии. Интересные данные были представлены в результате проведенного ретроспективного одноцентрового когортного исследования, в котором выявлена связь повышения САД с летальным исходом у пациентов с подтвержденным COVID-19 и параметрами дыхательной недостаточности. Высокое САД было определено как ковариант в моделях прогнозирования как смертности, так и выживаемости [23]. САД может выступать как маркер ранее имеющегося субклинического повреждения органов и представлять собой важный сопутствующий фактор [24]. Представляет также интерес исследование с участием 12170 пациентов с COVID-19, в котором САД более 140 мм рт. ст. при поступлении в стационар было расценено как предиктор смертности от всех причин, особенно в сочетании с повышенным пульсовым давлением ≥60 мм рт. ст. [25]. В связи с этим сделаны выводы, что неконтролируемое АД, участвуя в развитии ремоделирования сосудов и сосудистой жесткости, может способствовать влиянию ГБ на исход и смертность у пациентов с COVID-19 [26]. Более высокое САД также может быть следствием снижения экспрессии ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2), что, в свою очередь, приводит к накоплению ангиотензина II и ослаблению протективных эффектов ангиотензина 1-7 в результате действия вирусной нагрузки при остром COVID-19 [27].
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и препаратов, блокирующих ее работу, у пациентов с COVID-19 и ГБ
Как у пациентов с ГБ, так и при COVID-19 имеются нарушения регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что вирус SARS-CoV-2 проникает в организм через верхние дыхательные пути, а именно через эпителиоциты легких, кровеносных сосудов, энтероциты желудка и кишечника [28]. Рецептор SARSCoV-2 – АПФ2 представляет собой мембраносвязанную аминопептидазу, которая является обратным регулятором РААС, отвечает за регуляцию давления, проницаемость сосудов, регуляцию водно-электролитного баланса [28]. Это способствует дисфункции эндотелия, росту клеток, окислительному стрессу, воспалению и вазоконстрикции [28], что очевидно может быть одной из причин повышения АД и усугубления клинической картины ГБ. Кроме того, ключевой эффектор в РААС ангиотензин-II у пациентов с COVID-19 запускает каскад реакций, усиливающих активность НАДФН-оксидазы и образование активных форм кислорода, которые могут активировать несколько сигнальных путей АПФ2, что приводит к острому повреждению легких и сердца [27]. В связи с этим на ранних этапах пандемии разгорались широко известные дискуссии об использовании препаратов, взаимодействующих с РААС. Однако до сих пор в этом отношении сохраняется некоторая неопределенность. В начале пандемии многими экспертами было высказано предположение о том, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) могут негативно влиять на прогноз пациентов с ГБ. Однако это предположение в последующем было опровергнуто серией исследований. В том числе в ранее описанном обсервационном исследовании в когорте из 12594 пациентов не было обнаружено связи между использованием блокаторов РААС и повышенной вероятностью положительного теста или риска более тяжелого течения COVID-19 [12]. В ряде крупных метаанализов с участием 87951 пациента не было выявлено значимой связи между лечением иАПФ и блокаторами рецептора ангиотензина II (БРА) и смертностью от всех причин или тяжестью заболевания [29]. В популяционном исследовании среди 6 272 пациентов с COVID-19 и контрольной группой из 30759 больных выявлен более частый прием ингибиторов РААС в связи с большей распространенностью ССЗ. Однако при проведении многопараметрического анализа использование БРА/иАПФ или их комбинации с другими антигипертензивными препаратами не было значимо связано с риском развития COVID-19 или с более тяжелым течением заболевания [30]. К 2023 году не появилось достоверных данных, подтверждающих, что иАПФ вызывают увеличение рецепторов АПФ2 в тканях человека [31] или иным образом влияют на течение и исходы COVID-19 [32], несмотря на очевидную роль изменений РААС в прогрессировании ГБ. Кроме РААС и других нейроэндокринных систем, немаловажное значение в патогенезе как ГБ, так и различных стадий COVID-19 имеют воспаление эндотелия и эндотелиальная дисфункция [33, 34].
Патофизиологические особенности развития системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ГБ и COVID-19
Связь между ГБ и COVID-19, вероятно, обусловлена в том числе и системным воспалением, в результате чего увеличиваются миграция клеток и их адгезия к поверхности эндотелия [35]. Повреждение эндотелиальных клеток участвует в дестабилизации АД при COVID-19 [33], опосредуется это взаимодействием с рецепторами АПФ2, присутствующими в эндотелиальной системе. После проникновенияSARS-CoV-2 активируется ряд противовирусных иммунных ответов, инициируемых врожденной иммунной системой, которая индуцирует выработку провоспалительных цитокинов в ответ на чужеродные патогены. Иммунная дисрегуляция, развивающаяся при COVID-19, характеризуется повышением уровня интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-17, фактора некроза опухоли-альфа, интерферона-гамма, а также снижением уровня простациклина и оксида азота, т.е. эндогенных вазодилататоров. Все это вносит значительный вклад в ускоренное повреждение органов-мишеней при ГБ [36]. Характерные для COVID-19 молекулярные нарушения, включая дисрегуляцию иммунных клеток, активацию активных форм кислорода и воспалительные пути, также могут быть вовлечены в патофизиологию эндотелиальной дисфункции при ГБ, которая может предрасполагать к осложнениям COVID-19 [33, 35, 36]. Все эти механизмы могут в дальнейшем способствовать повышенной уязвимости пациентов с ГБ и более тяжелому течению заболевания, более частому развитию ССО и сохранению различных проявлений болезни в постковидный период.
Механизмы развития Long-COVID у пациентов с ГБ
Всемирная организация здравоохранения объявила о завершении режима чрезвычайной ситуации и отменила статус пандемии COVID-19 в связи со значительным уменьшением количества умерших в острый период COVID-19. При этом существенное повышение риска ССО отмечается и после нетяжелых случаев COVID-19, а одной из самых обсуждаемых тем остается постковидный синдром и (или) Long-COVID. На сегодняшний день мировое научное сообщество не сформулировало единого определения терминов Long-COVID и «постковидный синдром», поэтому нет общего мнения, считать ли эти два термина синонимами или разными клиническими состояниями.
До настоящего времени нет достаточного понимания отдаленных системных эффектов и продолжающейся органной дисфункции в постинфекционный период, в том числе и у больных ГБ [37]. Согласно современным представлениям, многочисленные клинические симптомы, получившие название Long-COVID, могут сохраняться после перенесенного COVID-19 от нескольких недель до года [4, 5, 6, 38]. Механизм сохранения симптомов при Long-COVID до конца не ясен. Имеются данные, что на развитие Long-COVID оказывают влияние: иммунная дисрегуляция и аутоиммунные механизмы, синдром системного воспалительного ответа, нарушение гемостаза и васкулопатия; дисбаланс в функционировании пептидов, образующихся в результате действия АПФ1 и АПФ2 [39]. Также не совсем понятно, связаны ли эти симптомы непосредственно с прямым цитотоксическим действием вируса на клетки или возможной персистенцией вируса в постострый период в организме, особенностями протекания воспаления в острый период, с возникновением альтернативного патологического процесса или с проявлениями декомпенсации сопутствующей патологии, в том числе течением ГБ [38].
Описано, что проявления Long-COVID могут быть связаны с вирусным или иммуноопосредованным повреждением вегетативной нервной системы (ВНС), нарушением работы других органов и эндокринной системы [38], в том числе органов и систем, участвующих в патогенезе ГБ. Имеются доказательства того, что ГБ является фактором риска развития Long-COVID наряду с низким уровнем иммуноглобулина М, иммуноглобулина G3, пожилым возрастом, и бронхиальной астмой [40]. Также предполагается, что хроническая воспалительная реакция, вызванная персистенцией вируса в тканях сердца, молекулярная мимикрия, вызывающая аутоиммунный ответ на сердечные антигены, персистирующая эндотелиальная и микроваскулярная дисфункция [41], а также жесткость артерий, ассоциированная с COVID-19, и постоянно высокая окислительная нагрузка поддерживают сердечно-сосудистую дисфункцию у пациентов в Long-COVID [1, 42]. Следует отметить, что во многом перечисленные патогенные механизмы характерны и для ГБ [43], что не может не отражаться на ее течении.
Martina Sollini и соавторы провели исследование с помощью ПЭТ/КТ пациентов, перенесших COVID-19, с сохраняющимися симптомами в течение 30 дней. Авторы пришли к выводу, что персистирующие воспалительные процессы и вследствие этого васкулиты в крупных сосудах способствуют сохранению симптомов после перенесенного COVID-19 [41].
Еще одним из возможных механизмов появления долгосрочных симптомов является нарушение регуляции иммунного ответа при остром COVID-19, что может приводить к реактивации основных факультативных патогенов, включая герпесвирусы, цитомегаловирусы, вирус Эпштейна–Барр в постковидный период [44]. Упомянутые вирусы обладают тропностью к эндотелиоцитам и гладкомышечным клеткам артерий и влияют на агрегационные свойства форменных элементов крови и функцию эндотелиальных клеток, что может играть роль в развитии эндотелиальной дисфункции, которая важна как при Long COVID [44], так и при ГБ.
Evangelos Oikonomou и соавторы в ходе проведенного проспективного когортного исследования установили, что эндотелиальная дисфункция, оцениваемая с помощью поток-опосредованнойдилатации, была значительно выражена у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, и в случаях летального исхода [40]. Через 1 и 6 месяцев наблюдения отмечалось улучшение функции эндотелия у пациентов, перенесших COVID-19, но по сравнению со здоровыми пациентами контрольной группы она оставалась нарушенной [40] Длительное повреждение эндотелиальных клеток считается причиной ССО в Long-COVID, таких как инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, артериальная гипотензия [40]. Как известно, эндотелиальная дисфункция занимает центральное место во многих патофизиологических процессах, приводит к нарушению микроциркуляции, способствуя снижению перфузии органов и гипоксии тканей [45], что, в свою очередь, может быть медиатором симпатической гиперактивации, которая впоследствии способна привести к развитию дисфункции ВНС у пациентов с ГБ [46] при Long-COVID. Таким образом, оба заболевания способны усугублять эндотелиальную дисфункцию, при этом данное нарушение существенным образом отражается как на течении и исходах ГБ, так и на проявлениях Long-COVID [44].
Дисфункция вегетативной нервной системы как последствие COVID-19
ВНС является частью периферической нервной системы, отвечающей за регулирование АД, частоты сердечных сокращений, процесса пищеварения и дыхания, работу системы свертывания крови и иммунной системы [46, 47]. Вегетативные расстройства при COVID-19 могут иметь различные механизмы: деафферентация центральных вегетативных центров может изменить степень или время действия периферических вегетативных эффекторов;поражение вирусами вегетативных эфферентных нейронов может снижать или подавлять вегетативные реакции;а лекарства или антитела, действующие на рецепторы вегетативных нейронов, способны вызывать различные патофизиологические явления, начиная от гиперфункции, гипофункции и заканчивая потерей функции [48, 49]. Вегетативная дисфункция, ассоциированная с COVID-19, может возникать на различных стадиях COVID-19 в результате прямого повреждения тканей, иммунной дисрегуляции, гормональных нарушений, повышенного уровня цитокинов и длительной вялотекущей инфекции [48].Острая вегетативная дисфункция оказывает прямое влияние на риск смертности, учитывая ее последствия для дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем, при этом поздняя дизавтономия возникает у 2,5% пациентов после перенесенного COVID-19[49]. С учетом роли вегетативной дисфункции в заболеваемости и смертности от COVID-19 предложено использовать мониторинг тонуса блуждающего нерва у пациентов с COVID-19 в качестве прогностического маркера течения заболевания COVID-19 [47]. Milovanovic и соавторы выявили, что высокочастотный компонент спектра вариабельности АД, который регулирует САД, значительно увеличивался при COVID-19 различной степени тяжести [48]. В то же время низкочастотный компонент спектра вариабельности АД, регулирующий ДАД, снижался [48]. Несколько клинических отчетов продемонстрировали развитие дисфункции ВНС и при Long-COVID, которая чаще была представлена лабильным АД с эпизодами неконтролируемой гипертензии, сменяющимися гипотонией [46, 49]. В другом исследовании было показано, что вариабельность сердечного ритма может использоваться в качестве индикатора дисфункции ВНС у пациентов после COVID-19 и может быть связана с последствиями легочного фиброза у пациентов в течение 6 месяцев после COVID-19 [46]. Предполагается, что персистирующее системное воспаление после перенесенного COVID-19 потенцирует активность оси симпатической нервной системы, что и приводит к повышению риска развития ССО, дестабилизации ГБ и играет важную роль в патогенезе развития Long-COVID. Симптомы, связанные с дисфункцией ВНС, оказывают значительное влияние на качество жизни у больных ГБ как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. При этом нельзя не отметить, что ВНС у пациентов с ГБ можно считать исходно скомпрометированной, а вегетативные нарушения, как известно, являются важным механизмом развития ГБ, т.е., возможно, у больных ГБ существует предрасположенность к более значительным последствиям влияния COVID-19 на ВНС. Механизмы, лежащие в основе развития этих явлений, недостаточно известны и требуют дальнейшего изучения [49].
Заключение. Таким образом, анализ актуальных данных литературы, посвященной клиническим и патогенетическим аспектам взаимосвязи ГБ с особенностями острого COVID-19 и постковидного синдрома, в целом подтвердил двунаправленные взаимоотягощающие отношения между этими состояниями. Значительное количество авторов пришли к выводу, что ГБ у пациентов с COVID-19 коррелирует с развитием более тяжелых форм COVID-19, повышением риска неблагоприятного исхода заболевания, чем в популяции пациентов без ГБ. Неконтролируемое АД, провоцируя развитие ремоделирования сосудов и сосудистой жесткости, может способствовать влиянию ГБ на исход и смертность у пациентов с COVID-19. При этом лишь ограниченное количество исследований касается COVID-19 и постковидного синдрома как фактора дестабилизации АД при ГБ. Некоторые авторы отмечают, что изменение образа жизни, психологический стресс и ограниченный доступ к медицинской помощи влияли на контроль АД на ранних стадиях пандемии COVID-19. Предполагается, что РААС и другие нейроэндокринные системы играют немаловажную роль в патогенезе как ГБ, так и различных стадий COVID-19 наряду с воспалением, эндотелитом и эндотелиальной дисфункцией. Все эти механизмы могут способствовать повышенной уязвимости пациентов с ГБ и более тяжелому течению заболевания, более частому развитию ССО, сохранению и прогрессированию различных проявлений болезни в постковидный период. Кроме того, длительное повреждение эндотелиальных клеток считается причиной ССО и других клинических нарушений у пациентов с ГБ в Long-COVID, так как может приводить к нарушению микроциркуляции, гипоперфузии органов, гипоксии тканей и развитию дисфункции ВНС, как следствие – к развитию многочисленных симптомов. В целом механизмы, лежащие в основе взаимовлияния ГБ и COVID-19 на различных этапах болезни, остаются недостаточно понятными и требуют дальнейшего изучения.