Одним из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста является рак шейки матки. Рак шейки матки – это заболевание, поражающее женщин во всем мире. В 2020 году в мире было зарегистрировано около 604 000 новых случаев, и число этих случаев продолжает расти, что в очередной раз подтверждает актуальность изучения данной нозологии [1].
В Российской Федерации рак шейки матки занимает пятое место в структуре женской онкологической заболеваемости и десятое – в структуре онкологической смертности женщин. За период с 2008 по 2018 гг. на 100 тыс. женского населения прослеживается увеличение на 4,47% показателя заболеваемости раком шейки матки, а показателя смертности – на 2,84%. В 2018 г. заболеваемость этой патологией превалирует в возрасте 40–49 лет, то есть затрагивается репродуктивный период жизни женщин [2]. Рак шейки матки причиняет и экономический ущерб, который, например, в 2016 году по сумме всех прямых затрат и потерь валового внутреннего продукта составил в Российской Федерации 8567,2 млн рублей [3].
Канцерогенезу предшествуют фоновые и предраковые состояния. Основным этиологическим агентом рака шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ). Но свой вклад могут вносить и другие инфекционные агенты. Например, микроорганизмы рода Ureaplasma относятся к широко распространенным условно-патогенным инфекциям, частота обнаружения которых в различных популяционных группах варьирует от 11 до 80%. Данных об их значении в развитии рака шейки матки недостаточно, поэтому целесообразно дальнейшее изучение их влияния на опухолевую трансформацию [4, 5]. В этой обзорной статье обсуждается потенциальная роль уреаплазменной инфекции в формировании рака шейки матки.
Цель данного научного обзора – проанализировать научные публикации о роли уреаплазменной инфекции в развитии рака шейки матки.
Микробиоту влагалища по качественному составу делят на пять типов. В I, II, III и V типах преобладают бактерии Lactobacillus crispatus, Gasseri, Iners и Jensenii соответственно, а в IV типе преобладают Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Megasphoera prevotella, Streptococcus, Mycoplasma, а также бактерии рода Ureaplasma и др. [6]. Род Ureaplasma состоит из двух биоваров, которые на основании отличий в геноме, структуре рРНК, энзимном полиморфизме и дифференциальных реакций роста были классифицированы на два разных вида –U. urealyticum и U. parvum. Было идентифицировано по меньшей мере 14 сероваров;U. parvumсодержит серовары 1, 3, 6 и 14, аU. urealyticum– оставшиеся 10 сероваров [7].
Уреаплазмы имеют несколько генов, кодирующих поверхностные белки. Наиболее важным является ген, кодирующий многополосчатый антиген (Multiple Banded Antigen – MBA), C-концевой домен которого, обладая антигенными свойствами, вызывает иммунную реакцию макроорганизма, а гипервариабельность этого гена способствует ускользанию уреаплазм от иммунного ответа. Также этому способствует и опосредованная через ацетилирование гистонов супрессия генов DEFB1 (Beta defensin 1), DEFA5 (Defensin alpha 5), DEFA6 (Defensin alpha 6) и CAMP (Cationic Antimicrobial Protein), экспрессирующих антимикробные пептиды, являющиеся факторами врожденного иммунитета [8]. Микоплазмы обладают широким спектром факторов патогенности, где основными являются адгезины, ферменты агрессии (протеаза IgA, фосфолипаза, уреаза) и некоторые продукты обмена веществ. К персистенции уреаплазм и хроническому воспалению приводит их способность образовывать биопленки, а поверхностные цитоплазматические белки позволяют им прикрепляться как к клеткам слизистой и эритроцитам, так и к сперматозоидам, у которых вследствие этого нарушается подвижность. Экспрессия фосфолипаз A и C способствует повышению концентрации простагландинов, являющихся триггерами преждевременных родов. Также уреаплазма продуцирует уреазу, которая гидролизует мочевину с образованием АТФ и аммиака, вызывающего хроническое повреждение тканей за счет изменения pH, и IgA-протеазу, разрушающую такой фактор местного иммунитета, как IgA слизистой оболочки [7, 8]. Наличие этих факторов патогенности позволяет уреаплазмам осуществлять свой инфекционный процесс с развитием соматических заболеваний.
В первую очередь уреаплазмы могут вызывать уретриты, цервициты и вагиниты и осложнять течение беременности, послеродовый и послеабортовый периоды [9]. Кроме того, при восходящем течении инфекции уреаплазмы способны вызыватьдисбиоз влагалища, хориоамнионит, преждевременные роды и такие послеродовые заболевания, как бронхолегочная дисплазия, ранний неонатальный сепсис, менингит и ретинопатия недоношенных [10]. Существуют данные о развитии мочекаменной болезни и гнойного артрита вследствие уреаплазменной инфекции [11]. В последнее время в научной литературе стали появляться данные о механизмах взаимосвязи уреаплазменной инфекции с раком шейки матки.
Согласно данным современных исследований, каждый седьмой случай рака шейки матки развивается на фоне хронического воспаления. Соответственно, одними из базисных мер ранней профилактики рака шейки матки являются своевременная диагностика и рациональное лечение воспалительных заболеваний шейки матки [12]. Большинство авторов согласны с тем, что уреаплазмы, протекая в большинстве случаев клинически бессимптомно, тем не менее, вызывают воспалительные процессы мочеполовой системы с развитием у женщин таких осложнений, как цервицит, эндоцервицит, невынашивание беременности, преждевременные роды и т.д. [13]. Наличие признаков воспаления (агрегированных полиморфноядерных лейкоцитов, ядерной атипии эпителиальных клеток) статистически значимо определялось в группе у пациенток с осложненным вульвовагинитом, ассоциированным с уреаплазменной инфекцией; эти данные свидетельствуют о том, чтоU. urealyticum вызывает воспаление шейки матки и цервикальные интраэпителиальные поражения [14]. В свою очередь, воспалительный процесс провоцирует пролиферацию эндометрия, приводящую к атипической клеточной трансформации, и повышает концентрацию свободных радикалов, способных повреждать ДНК [6]. Таким образом, поддерживаемый нарушением микробиоты влагалища и персистенцией инфекции воспалительный процесс приводит к изменению морфологии эпителия с последующей опухолевой трансформацией [4].
Также, рассматривая связь уреаплазменной инфекции с раком шейки матки, следует учесть связь Ureaplasma spp. c главным этиологическим фактором этого заболевания – ВПЧ, способным при длительном персистирующем течении приводить к канцерогенезу. Выявлена взаимосвязь дисбиоза влагалища и повышения показателя инфицирования ВПЧ-инфекцией. При этом IV тип влагалищной микробиоты, в состав которого входят уреаплазмы, увеличивает риск инфицирования ВПЧ даже при отсутствии клинических жалоб у пациентов, что обусловлено дезорганизующим местный иммунитет нарушением целостности эпителиального барьера и влиянием на клетки врожденного и адаптивного иммунитета [6]. Это в итоге может привести к повышению восприимчивости организма к ВПЧ и, в свою очередь, к реализации канцерогенного действия этого вируса. Присутствие U. urealyticum способствует экспрессии онкогена ВПЧ-16 E6, приводящего к практически пятикратному повышению уровня мРНК E6 в клетках SiHa, что тоже позволяет предположить, что эта инфекция может увеличить риск рака шейки матки [15]. Эти данные подтверждаются результатами статистических исследований. Так, было определено, что риск заражения ВПЧ был больше в 4,7 раза у пациенток с инфекцией U. urealyticum, чем у пациенток без нее; и у пациенток с раком шейки матки U. urealyticum более распространена по сравнению с контрольной группой [16]. Другие исследования демонстрируют данные о высокой ассоциации между распространенностью уреаплазменной инфекции и ВПЧ-инфекции высокоонкогенного риска [17, 18]. Таким образом, исходя из содержащихся в научных публикациях данных, можно предположить, что наличие U. urealyticum, способствуя вирусной персистенции, быть кофактором ВПЧ-инфекции и приводить к дисплазии шейки матки [19].
Из-за отсутствия клеточной стенки и своих малых размеров микоплазмы способны проникать в мембраны клеток-мишеней. Эта особенность делает их менее уязвимыми для клеточных и иммунных механизмов защиты организма. Именно такое, в основном скрытое, течение микоплазменных инфекций обусловлено указанными специфическими характеристиками этих микроорганизмов. Установлено, что уреаплазмы причастны к возникновению заболеваний с хромосомными аберрациями. Один из механизмов, по которому это может происходить, заключается в том, что уреаплазмы способны на такой тесный контакт с клетками-мишенями, что их мембраны могут сливаться с последующим обменом отдельных компонентов контактирующих клеток, в том числе супероксидных радикалов и нуклеаз, приводящих к возникновению кластогенного эффекта, который может привести к онкогенезу [20, 21].
Одним из молекулярных механизмов, провоцирующих прогрессирование неоплазии, является выработка бактериями IV типа влагалищной микробиоты, в том числе и уреаплазмами, нитрозаминов, которые обладают канцерогенными свойствами [6]. В организме нитрозамины метаболизируются с образованием электрофильных промежуточных продуктов, которые связываются с участками ДНК с образованием аддуктов, что нарушает процесс репликации и правильность реализации закодированной в ДНК информации. Это приводит к мутагенезу, способному повлечь за собой опухолевую трансформацию [22].
Уреаплазмы способны выживать внутри клетки из-за неполного фагоцитоза и нарушать целостность фагосомы, при этом в цитозоль выходят молекулы галектина-3, которые конъюгируют с β-галактозидными гликоконъюгатами и накапливаются в цитозоле [23]. Галектин-3 обладает разнообразными биологическими функциями и участвует во множестве как нормальных, так и патологических процессов. Молекулы галектина-3 играют важную роль в канцерогенезе: они способствуют неопластической трансформации, выживанию опухолевых клеток, ангиогенезу и метастазированию опухоли [24].
Также обсуждается роль такого фактора вирулентности, как вакуолизирующий фактор U. parvum (Ureaplasma parvum vacuolating factor – UpVF). UpVF в клетке вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (Endoplasmic reticulum stress – ER-стресс), что приводит к развернутому белковому ответу (Unfolded protein response – UPR), для осуществления которого шаперон BiP (Binding immunoglobulin protein) диссоциирует от трех трансдукторов (IRE1α (Inositol-Requiring Enzyme 1 α), PERK (Protein Kinase R-like Endoplasmic Reticulum Kinase) и ATF6 (Activating transcription factor 6)). Происходят синтез белков, нацеленных на выживание клетки, и торможение синтеза остальных белков. Иными словами, UpVF через UPR способствует выживанию пораженной клетки. Также обнаружены новые аспекты UpVF, связанные с экспрессией микроРНК (miRNA – miR) и противостоящие ER-стресс-индуцированному апоптозу, что также нацелено на выживаемость клетки [23]. Если UPR не восстанавливает гомеостаз эндоплазматического ретикулума, то активируются проапоптотические механизмы [25]. Однако было показано, что U.parvum вызывает сигнальные пути PERK-eIF2α (α-subunit of eukaryotic Initiation Factor 2) и IRE1α, но ингибирует сигнальный путь ATF4-CHOP (Activating transcription factor 4 – C/EBP homologous protein) и сигнальную молекулу XBP1 (X-box binding protein 1) через микроРНК. В UpVF-пораженной клетке экспрессируются такие микроРНК, как miR-211, 214, 346 и 30-c-2, при этом у miR-211 и 214 уровень экспрессии выше. Так, в клетке miR-211 и 214 ингибируют сигнальный путь ATF4-CHOP, а miR-30-c-2 – сигнальную молекулу XBP1, что блокирует процесс апоптоза и, следовательно, также способствует выживанию пораженной клетки. Так, открытие функциональной связи между передачей сигналов UPR и микроРНК выявило очередной механизм регуляции и прогрессирования рака шейки матки. В подтверждение этих данных приведены результаты экспериментального исследования: инфицированные U. parvum клеточные линии шейки матки проявили устойчивость к дактиномицину, а стабильные трансформантные клеточные линии UpVF – к рентгеновскому облучению, цисплатину и паклитакселу. Экспрессирующие UpVF ксенотрансплантаты рака шейки матки у голых мышей также приобрели устойчивость к цисплатину и паклитакселу. Эти результаты демонстрируют новые механизмы уреаплазменной инфекции и возможные последствия для злокачественности рака шейки матки [23].
Основная причина формирования воспаления в шейке матки – ИППП. Изучение условно-патогенных инфекций, передаваемых половым путем, в частности развивающихся интрацеллюлярно, чрезвычайно актуально. Диагностика и терапия пациентов с уреаплазменной инфекцией осложняются асимптомным течением заболевания, что приводит к серьезным осложнениям, формированию фиброзной ткани, повреждениям матриксных структур клетки [13]. Значение уреаплазменной инфекции в системе здравоохранения трудно переоценить, учитывая ее возможное влияние на развитие других онкологических заболеваний. Например, было обнаружено, что наличие уреаплазм у 30% пациентов с раком предстательной железы имеет статистически значимую связь с этим заболеванием (p<0,05) и представляет собой фактор риска [26]. Более того, проведенный метаанализ показал, что у пациентов с раком предстательной железы в 3,6 раза выше шансы на колонизацию любым видом уреаплазм (p=0,008). При этом пациенты с раком предстательной железы с большей вероятностью были колонизированы уреаплазмами по сравнению с пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [27]. Подчеркивается важность ассоциации уреаплазменной инфекции и персистирующей ВПЧ-инфекции, что, как обсуждалось выше, является механизмом инициирования канцерогенеза. По другим результатам исследования выяснено, что обнаружение уреаплазм в биоматериале ротоглотки отмечается только у пациентов с раком ротоглотки, в отличие от контрольной группы, что может указывать на потенциальную роль уреаплазм в развитии и этого заболевания [28]. В дополнение к этому, уреаплазменная инфекция способна запускать провоспалительную и профиброзную реакции легочной ткани [29]. Поэтому колонизация дыхательных путей уреаплазмами признана значительным фактором риска развития бронхолегочной дисплазии [30]. Согласно исследованию Gobec K. и соавторов, тяжесть бронхолегочной дисплазии достоверно коррелирует с колонизацией уреаплазмами (p=0,041) [31].Сама по себе бронхолегочная дисплазия служит фактором риска раннего развития хронической обструктивной болезни легких, которая является независимым фактором развития рака легких [32]. Следовательно, рак легких косвенно может являться следствием перенесенной уреаплазменной инфекции.
Обсуждаемые заболевания наряду с раком шейки матки имеют свое значение в структуре онкологической заболеваемости и смертности, причем не только женщин, но и мужчин, что делает уреаплазменную инфекцию еще более значимой.
Учитывая длительный период канцерогенеза и возможность своевременного выявления заболевания, рак шейки матки потенциально предотвратим, но в то же время в большинстве случаев выявляется уже на поздних стадиях [33].
Заключение. Рак шейки матки занимает одну из лидирующих позиций среди онкологических заболеваний у женщин, приводящих к высокой летальности. Давно доказано, что основным этиологическим агентом данного рака является вирус папилломы человека. Однако потенцировать действие вируса папилломы человека могут и другие урогенитальные инфекции, в частности уреаплазмы. Они имеют в своем арсенале различного рода факторы патогенности, не только способные поддерживать хронический воспалительный процесс в органах малого таза, но и приводящие к атипии клеток, ангиогенезу, выживанию опухолевых клеток и даже метастазированию опухоли. Поэтому необходимо направлять усилия на выявление и нивелирование возможных факторов риска развития рака шейки матки с целью улучшения эпидемиологической и демографической ситуации.