Несмотря на успехи немедикаментозного лечения и профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий (ПФП), основными методами терапии являются использование антиаритмических средств и антикоагулянтов [1, 2, 3]. В процессе длительной комбинированной профилактики ПФП возникают различные межлекарственные взаимодействия [4, 5, 6]. Данные о частоте и характере этих взаимодействий достаточно широко освещены в отечественной и зарубежной литературе [7, 8, 9]. В последнее время опубликовано много работ о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинации амиодарона с варфарином [10, 11, 12]. В то же время сообщения о влиянии комбинации амиодарона с варфарином на электрокардиографические, электрофизиологические, гемодинамические и коагуляционные показатели в различные периоды жизни у женщин не были найдены.
Таким образом, целью настоящего исследования является оценка механизмов антиаритмической и антикоагуляционной эффективности комбинированного применения амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в различные периоды жизни.
Материалы и методы исследования
Проведено обследование и лечение 95 женщин с ПФП. Пациентки были разделены на три группы в зависимости от этапов репродуктивного старения (STRAW+10). В качестве границ для деления групп были использованы эндокринные и клинические изменения в организме у женщин. 1-ю группу составили 32 женщины репродуктивного периода в возрасте 36,2±2,0 года с длительностью заболевания 3,1±0,35 года и индексом EHRA 1-2а. Во 2-ю группу вошла 31 женщина перименопаузального периода в возрасте 46,5±2,3 года с продолжительностью заболевания 4,3±0,47 года и индексом EHRA 1-2а. В 3-группу были включены 32 женщины в менопаузальном периоде в возрасте 56,3±2,5 года с длительностью болезни 3,8±0,36 года и индексом EHRA 1-2b.
У всех женщин проводились электрокардиографическое (ЭКГ), электрофизиологическое (ЭФИ), эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследования и оценивались показатели коагулограммы.
Протокол исследования состоял из трех этапов. На каждом из этапов выполняли ЭКГ, снимали электрофизиологические, гемодинамические показатели сердца, оценивали коагуляционные свойства крови, а купирование устойчивых форм фибрилляций предсердий (ФП) проводили пропафеноном. На первом этапе проводилась оценка эффективности варфарина, а на втором этапе – оценка эффективности амиодарона. При наличии показаний для лечения антикоагулянтами назначали ривароксабан. На третьем этапе лечение амиодароном продолжали, отменяли прием ривароксабана и назначали варфарин. Контроль международного нормализованного отношения (МНО) проводили до достижения стабильного результата в пределах целевых значений. При высоких рисках тромбозов пациентки принимали ривароксабан с варфарином до достижения терапевтического уровня МНО, после чего ривароксабан отменяли.
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием статистической программы Statistica 13. На основании анализа типов распределения межгрупповых различий использовали критерии Манна–Уитни, Фишера и χ2. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При анализе влияния варфарина в комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП 1-й группы получены следующие данные (табл. 1).
Таблица 1
Влияние варфарина и комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в репродуктивном периоде
|
Показатель |
Исход |
Варфарин |
Амиодарон |
Амиодарон + Варфарин |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
P, мс |
95,6±1,17 |
98,1±1,15 |
101,1±0,93 |
100,2±1,50 |
|
ЧСС, уд/мин |
71,2±0,83 |
69,0±0,91 |
66,3±0,67 |
63,5±0,43 |
|
КВВФСУ, мс |
228,4±9,8 |
254,1±7,9 |
289,5±10,6 |
369,6±11,3 |
|
ЭРПЛП , мс |
148,4±5,8 |
179,3±6,2 |
193,4±6,1 |
208,0±6,5 |
|
E/A |
1,13±0,0045 |
1,35±0,0036 |
1,34±0,0042 |
1,51±0,0056 |
|
Количество ЭС, сут |
436,1±40,5 |
458,5±32,2 |
150,3±11,2 |
129,5±7,9, p1-4*** |
|
Частота ПФП, год |
17,5±0,87 |
14,4±0,81 |
5,7±0,25 |
3,4±0,21 |
|
Время ПФП, мин |
26,5±0,77 |
19,8±0,91 |
9,2±0,31 |
5,6±0,35 |
|
ТТГ, мМЕ/л |
2,2±0,223 |
2,5±0,188 |
1,6±0,109 |
1,2±0,104 |
Примечание. Здесь и в других таблицах: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.
Результаты оценки предсердной проводимости показали, что в 1-й группе женщин, по сравнению с исходными показателями, на фоне амиодарона имело место замедление межпредсердной проводимости на 5,8% (p<0,01), комбинации амиодарона с варфарином – на 4,6% (p<0,05). Также выявлено, что на фоне применения варфарина произошло увеличение ЭРПЛП на 20,2% (p<0,05), амиодарона – на 30,2% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 40,1% (p<0,001).
При анализе функции синусового узла отмечено, что амиодарон вызвал уменьшение ЧСС на 6,7% (p<0,001), комбинация амиодарона с варфарином – на 11,8% (p<0,001). Как показал анализ КВВФСУ, варфарин вызвал увеличение этого показателя на 11,3% (p<0,05), амиодарон – на 26,7% (p<0,01), комбинация амиодарона с варфарином – на 61,8% (p<0,001).
В результате оценки типов кривых АВ-проведения установлено, что в исходе прерывистый тип был получен у 23 (71,9%) женщин, непрерывный – у 9 (28,1%). На фоне амиодарона это соотношение составило 13 (40,6%) и 19 (59,4%) (χ2=5,14, p=0,0233), при комбинации амиодарона с варфарином – 7 (40,6%) и 25 (59,4%) (χ2=14,12, p=0,0002).
Как видно из таблицы 1, увеличение пиков E/A на фоне варфарина на 19,4% (p<0,001), амиодарона на 18,3% (p<0,001), амиодарона с варфарином на 32,8% (p<0,001) связано с уменьшением количества ПФП на 17,7% (p<0,05), 67,5% (p<0,001), 80,7% (p<0,001) и продолжительности аритмии на 25,4% (p<0,001), 66,1% (p<0,001), 78,8% (p<0,001) соответственно.
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в репродуктивном периоде представлено в таблице 2.
Таблица 2
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в репродуктивном периоде
|
Показатель |
Варфарин |
Амиодарон + Варфарин |
|
Среднее значение TTR >70% |
70,2±0,55 |
64,7±0,59*** |
|
Среднее значение TTR <70% |
27,1±0,53 |
30,3±0,54*** |
|
Уровень МНО <2, % |
24,6±1,02 |
34,1±1,28*** |
|
Уровень МНО >3, % |
13,8±0,55 |
15,8±0,79* |
|
Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc |
2,16±0,091 |
1,91±0,048 |
На фоне комбинированной терапии амиодарона с варфарином среднее значение TTR>70% уменьшилось на 7,6% (p<0,01), а среднее значение TTR <70% – на 11,8% (p<0,001), тогда как уровень МНО <2 увеличился на 38,6% (p<0,001), а уровень МНО >3 – на 13,5% (p<0,05).
Полученные результаты позволяют говорить, что у женщин с ПФП в репродуктивном периоде комбинированное применение амиодарона с варфарином через электрофизиологические и гемодинамические механизмы уменьшает количество экстрасистолической аритмии, частоту и продолжительность ПФП. В то же время комбинированное применение амиодарона с варфарином снижает среднее значение TTR >70%, среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3.
В таблице 3 представлены данные влияния варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в перименопаузе.
Таблица 3
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца и тиреоидный статус у женщин с ПФП в перименопаузе
|
Показатель |
Исход |
Варфарин |
Амиодарон |
Амиодарон + Варфарин |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
P, мс |
99,4±1,05 |
106,9±1,09 |
105,8±0,81 |
106,1±1,33 |
|
ЧСС, уд/мин |
68,9±0,67 |
66,6±0,76 |
63,7±0,44 |
62,1±0,39 |
|
КВВФСУ, мс |
283,9±10,2 |
303,2±11,6 |
355,6±12,2 |
407,3±13,7 |
|
ЭРПЛП , мс |
129,5±3,92 |
144,2±3,48 |
154,6±4,42 |
162,6±4,3 |
|
E/A |
1,11±0,0031 |
1,32±0,0019 |
1,36±0,0021 |
1,46±0,0028 |
|
Количество ЭС, сут |
589,7±46,3 |
512,6±47,9 |
193,7±17,8 |
161,1±10,3 |
|
Частота ПФП, год |
24,6±1,2 |
19,5±1,06 |
6,8±0,24 |
4,5±0,28 |
|
Время ПФП, мин |
32,2±1,06 |
24,4±0,97 |
11,2±0,43 |
6,5±0,38 |
|
ТТГ, мМЕ/л |
1,83±0,162 |
1,94±0,147 |
1,45±0,121 |
1,49±0,126 |
Как видно в таблице 3, у женщин с ПФП 2-й группы варфарин, амиодарон и комбинация амиодарона с варфарином вызвали увеличение (p<0,05) межпредсердной проводимости, КВВФСУ и уменьшение (p<0,05) ЭРПЛП, E/A, количества аритмии.
Исследование состояния предсердий показало (табл. 3), что у женщин 2-й группы, по сравнению с 1-й, средний показатель зубца P в исходных показателях был больше на 3,9% (p<0,05), на фоне варфарина – на 8,9% (p<0,001), амиодарона – на 4,6% (p<0,01) и комбинации амиодарона с варфарином – на 6,1% (p<0,01). Средние показатели ЭРПЛП были короче на 12,8% (p<0,01), 19,2% (p<0,001), 19,6% (p<0,001), 21,8% (p<0,001) соответственно. Оценка функции синусового узла выявила, что у пациенток 2-й группы исходное КВВФСУ было больше на 24,3% (p<0,001), на фоне варфарина – на 19,3% (p<0,001), амиодарона – на 22,8% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 10,2% (p<0,05)
Анализ типов кривых АВ-проведения выявил, что у больных 2-й группы прерывистый тип имел место у 24 (75,0%) женщин, непрерывный – у 8 (25,0%). На фоне амиодарона это соотношение составило 14 (43,8%) и 18 (56,3%) (χ2=5,25, p=0,0220), комбинации амиодарона с варфарином – 9 (28,1%) и 23 (71,9%) (χ2=12,26, p=0,0005).
У женщин 2-й группы, по сравнению с исходным состоянием, на фоне приема варфарина уменьшилось количество ПФП (табл. 3) на 21,2% (p<0,001), амиодарона на 72,7%,1% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином на 81,8% (p<0,001), а продолжительность аритмии на 24,1% (p<0,001), 65,3% (p<0,001), 77,7% (p<0,001) соответственно. Анализ данных показал (табл. 3), что у женщин 2-й группы, по сравнению с 1-й, количество и продолжительность ПФП были больше в исходном состоянии на 40,2% (p<0,001) и 21,5% (p<0,001), на фоне амиодарона – на 17,6% (p<0,05) и 24,4% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 32,4% (p<0,01) и 16,1% (p<0,05) соответственно. Увеличение количества и продолжительности ПФП привело к ухудшению диастолической функции левого желудочка. Отношение E/A было меньше на 9,7% (p<0,001), 9,2% (p<0,01), 9,6% (p<0,001) соответственно.
Показатели TTR, МНО на фоне лечения варфарином и комбинацией амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в перименопаузе представлены в таблице 4.
Таблица 4
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в перименопаузе
|
Показатель |
Варфарин |
Амиодарон + Варфарин |
|
Среднее значение TTR, % |
69,1±0,39 |
63,2±0,42*** |
|
Среднее значение TTR <70% |
26,3±0,48 |
29,1±0,41*** |
|
Уровень МНО <2, % |
26,4±0,95 |
35,3±1,31*** |
|
Уровень МНО >3, % |
13,4±0,51 |
16,4±0,74* |
|
Средний балл по шкале |
2,14±0,085 |
1,88±0,052 |
Из таблицы 4 видно, что у женщин 2-й группы комбинация амиодарона с варфарином вызвала уменьшение среднего значения TTR на 8,5% (p<0,001), среднего значения TTR <70% на 10,7% (p<0,001) и увеличение уровня МНО <2 на 33,7% (p<0,001), уровня МНО >3 на 23,7% (p<0,001). В то же время у женщин 2-й группы средние показатели TTR и МНО достоверно (p>0,05) не отличались от 1-й группы (табл. 2).
На основании полученных данных очевидно, что антиаритмическая эффективность комбинации амиодарона с варфарином у женщин в репродуктивном периоде и перименопаузе одинакова. Комбинация амиодарона с варфарином вызывает снижение среднего значения TTR >70%, среднего значения TTR <70%, уровня МНО <2, уровня МНО>3.
В таблице 5 представлены показатели ЭКГ на фоне варфарина, комбинации амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в менопаузе.
Таблица 5
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в менопаузе
|
Показатель |
Исход |
Варфарин |
Амиодарон |
Амиодарон + Варфарин |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
P, мс |
103,9±1,08 |
110,8±1,05 |
109,3±0,97 |
108,6±1,10 |
|
ЧСС, уд/мин |
65,8±0,54 |
64,5±0,57 |
62,3±0,42 |
59,5±0,32 |
|
КВВФСУ, мс |
338,7±11,6 |
373,1±11,2 |
411,5±15,8 |
475,2±20,3 |
|
ЭРПЛП , мс |
105,7±2,76 |
121,4±2,15 |
126,7±2,34 |
143,3±2,05 |
|
E/A |
1,08±0,0021 |
1,28±0,0014 |
1,29±0,0032 |
1,43±0,0036 |
|
Количество ЭС, сут |
731,6±47,8 |
728,9±52,2 |
257,9±16,4 |
198,2±12,6 |
|
Частота ПФП, год |
29,7±1,30 |
25,1±1,14 |
8,1±0,32 |
5,3±0,24 |
|
Время ПФП, мин |
39,1±1,15 |
29,8±1,15 |
12,7±0,47 |
8,6±0,36 |
|
ТТГ, мМЕ/л |
1,81±0,169 |
2,08±0,169 |
1,51±0,196 |
1,47±0,132 |
Оценка данных показателей таблицы 5 выявила, что у женщин 3-й группы варфарин, амиодарон и их комбинация замедляют (p<0,05) проводимость возбуждения по предсердиям, в синусовом узле и увеличивают (p<0,05) дисперсию ЭРПЛП и количество ПФП.
По результатам исследования состояния предсердий (табл. 5) у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, средняя ширина зубца P исходно была больше на 4,6% (p<0,01), на фоне варфарина – на 3,7% (p<0,05), амиодарона – на 2,8% (p<0,01), амиодарона с варфарином – на 2,9% (p<0,05). Среднее значение ЭРПЛП было короче на 18,3% (p<0,001), 15,8% (p<0,001), 18,5% (p<0,001), 11,8% (p<0,001) соответственно. Отмечалось также увеличение КВВСУ исходного на 19,3% (p<0,001), на фоне варфарина – на 23,1%, амиодарона – на 15,7% (p<0,05), амиодарона с варфарином – на 16,7% (p<0,05) соответственно.
Оценка типов кривых АВ-проведения выявила, что у больных 3-й группы в исходных данных прерывистый тип наблюдался у 25 (78,1%) женщин, непрерывный – у 7 (21,9%). На фоне амиодарона это соотношение составило 15 (46,9%) и 17 (56,1%) (χ2=5,4, p=0,0201), комбинации амиодарона с варфарином – 10 (31,3%) и 22 (68,8%) (χ2=12,36, p=0,0004).
У женщин 3-й группы, по сравнению с исходным состоянием, на фоне варфарина уменьшилось количество ПФП (табл. 5) на 15,9% (p<0,05), амиодарона – на 72,4%,1% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 80,2% (p<0,001), а продолжительность аритмии – на 23,8% (p<0,001), 67,6% (p<0,001), 76,8% (p<0,001) соответственно. Также установлено (табл. 5), что у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, ПФП были чаще и продолжительнее в исходном состоянии на 21,0% (p<0,01) и 22,4% (p<0,01), на фоне амиодарона – на 21,0% (p<0,01) и 13,5% (p<0,05), комбинации амиодарона с варфарином – на 18,2% (p<0,05) и 31,6% (p<0,001) соответственно. Отношение E/A также было меньше на 8,4% (p<0,01), на 7,6% (p<0,01), на 9,1% (p<0,01) соответственно.
В таблице 6 приведены данные о влиянии варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в менопаузе.
Таблица 6
Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в менопаузе
|
Показатель |
Варфарин |
Амиодарон + Варфарин |
|
Среднее значение TTR,% |
66,8±0,42 |
61,4±0,33*** |
|
Среднее значение TTR <70% |
26,2±0,51 |
19,3±0,23*** |
|
Уровень МНО <2, % |
26,9±1,15 |
36,5±1,48*** |
|
Уровень МНО >3, % |
14,4±0,59 |
18,3±0,75* |
|
Средний балл по шкале |
2,05±0,089 |
1,84±5,055 |
Как видно из таблицы 6, у женщин 3-й группы комбинация амиодарона с варфарином вызвала уменьшение среднего значения TTR на 8,1% (p<0,01), среднего значения TTR <70% – на 7,6% (p<0,001) и увеличение уровня МНО <2 – на 35,4% (p<0,001), уровня МНО >3 – на 26,7% (p<0,001). В то же время у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, среднее значение TTR на фоне комбинированной терапии амиодарона с варфарином было меньше на 2,7% (p<0,05), а среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3 достоверно (p>0,05) не изменялись.
Заключение
На основании полученных данных очевидно, что у женщин с ПФП в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе антиаритмический эффект комбинации амиодарона с варфарином сохраняется, а среднее значение TTR >70%, среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3 имеют тенденцию к снижению.
Таким образом, возраст женщин не оказывает влияния на антиаритмическую эффективность комбинации амиодарона с варфарином. Во всех возрастных группах женщин амиодарон одинаково влияет на метаболизм варфарина, тем самым затрудняется поддержка уровня МНО в пределах целевых значений.