Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОРОШКОВ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ ПРЕПАРАТА КАЛЬЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ

Юрьева И.Н. 1, 1, 1 Вдовина Г.П. 2
1 ЗАО «Медисорб»
2 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А. Вагнера»
С целью разработки лекарственного препарата, содержащего кальций, были выбраны определенные действующие вещества в зависимости от механизмов действия: карбонат кальция, аскорбиновая кислота и витамин D3. На основании изучения технологических свойств фармацевтической субстанции карбоната кальция и аскорбиновой кислоты были определены вспомогательные вещества. Из активных компонентов и вспомогательных веществ были составлены различные композиции с использованием метода математического планирования эксперимента, изучено их влияние на физико-химические, технологические свойства гранулятов и показатели качества порошков. Выбран состав с оптимальными технологическими параметрами, способ гранулирования и рациональная технология, апробирован процесс получения дозированных порошков с помощью автомата упаковочного настольного АУН-2-01. Для упаковки использовали пакет типа саше. Для изучения стабильности экспериментальные серии дозированных порошков были заложены на хранение в сухом, защищенном от света месте при температуре 25 °С. В процессе естественного хранения периодически проводили анализ экспериментальных образцов. В результате установлен срок хранения лекарственного препарата - 3 года.
стабильность
вспомогательные вещества
активные субстанции
витамин D 3
витамин С
кальций
порошки
1. Белоусов В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. - М. : Медицина, 1980. – 216 с.
2. Вальтер М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О.Л. Тютен- ков, Н.А. Филипин. - М. : Медицина, 1982. – 208 с. 3. Губайдуллина А.А., Бобкова Е.В., Мелентьев А.И. Метод ускоренного старения для прогнозирования стабилизированной формы альфа-интерферона // Труды БГУ. – 2010. - Т. 4, вып. 2: 1-6.
3. Жавнер В.Л. Система дозирования сыпучих продуктов массой до 5 грамм / Жавнер В.Л., Синеокова И.А. // Вестник Псковского гос. ун-та. - 2012. - № 1. - С. 147-153.
4. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарствен-ных препаратов // Фарматека. ― 2000. ― № 2 ― С. 25-34.
5. Михеева Л.А., Лазарева О.А., Хомутова Л.Ю. Проблема эффективности кальцийсодержа-щих препаратов и значимость ее решения для здоровья человека // В мире научных откры-тий. ― 2010. ― № 3. ― С. 30-32.
6. МУ 09140.07-2004. Методические указания. Изучение стабильности и установление сроков годности новых субстанций и готовых лекарственных средств. - Минск, 2004. – 57 с.
7. Палагина М.В. Пищевая коррекция остеопороза функциональными продуктами питания // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 19-22.
8. Пономарев В.Д. Математические методы в фармации / В.Д. Пономарев, В.Г. Беликов, Н.И. Коковкин-Щербак. - М. : Медицина, 1983. – 232 с. : ил.
9. Стрелков Н.С., Коныгин Г.Н., Рыбин Д.С., Поздеев В.В., Кирьянов Н.А., Яковенко О.В., Максимов П.Н., Елсуков Е.П., Ефремов Ю.Я., Шарафутдинова Д.Р., Петухов В.Ю., Гумаров Г.Г. Нанодисперсная аморфная форма кальция глюконата: биохимическая совместимость и терапевтическая эффективность при лечении заболеваний, связанных с обменом кальция в организме // Альманах клинической медицины. - 2008. - № 17-2. - С. 366-370.

Введение. Кальций является одним из основных компонентов костной и хрящевой ткани. Нормальная масса кости может быть достигнута и сохранена рациональным питанием, адекватной физической активностью, отказом от некоторых вредных привычек и добавками к рациону солей кальция [6]. Уровень кальция в костных клетках регулируется производными витамина D. Также известно, что при дефиците витамина С образование активных метаболитов витамина D снижается, поэтому даже при достаточном количестве последнего может наблюдаться нарушение кальциевого обмена [8]. Заболевания, связанные с обменом и нарушением обмена кальция в организме, являются актуальной проблемой практической медицины. В частности, Всемирной организацией здравоохранения остеопороз признается глобальной проблемой, напрямую связанной с качеством и продолжительностью жизни. Остеопороз - частая причина травматизма и даже смертности во всем мире, расходы на его лечение являются самыми высокими, поскольку остеопоротические переломы резко снижают качество жизни людей, ведут к инвалидности, длительному лечению и сложной реабилитации [8; 10].

Однако биодоступность современных кальцийсодержащих лекарственных форм для организма невелика, и, следовательно, их лечебная эффективность недостаточна, к тому же многие из них обладают побочными эффектами и имеют противопоказания и ограничения к применению [10]. В связи с этим создание качественного, эффективного и доступного для населения лекарственного препарата, содержащего кальций, в современной лекарственной форме является актуальным.

Стабильность является важным показателем качества лекарственных препаратов и должна быть объектом особого внимания на этапах разработки и регистрации препаратов [5].

Цель исследования: разработка состава и технологии лекарственного препарата, содержащего кальций в современной лекарственной форме и определение его срока годности.

Материалы и методы

Оптимальной лекарственной формой препарата Кальций ДС выбран порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Данная лекарственная форма, по сравнению с классическими таблетками, требует меньше технологических стадий (в том числе и меньших единиц оборудования, чистых помещений, производственного персонала, инвестиций). С учетом незначительного влияния фармацевтических факторов на данный процесс данная лекарственная форма обеспечивает более быстрое высвобождение активных компонентов. Современное оборудование обеспечивает высокую производительность, точность дозирования и минимальные потери. Порошки для приготовления суспензии для приема внутрь, упакованные в пакетики саше, удобны при приеме, транспортировке и хранении. Готовую суспензию предусмотрено использовать на 1 прием, можно приобрести именно столько доз, сколько нужно на курс. Это также позволяет разработать однодозовые пакетики cаше для детей, что делает лечебный процесс не только эффективным, но и удобным для ребенка и родителей.

Технологические свойства материалов оценивали по общепринятым методикам [1; 2]. Влажность определяли методом высушивания на анализаторе влажности HR-73 (фирмы «Меттлер Толедо»). Получение дозированных порошков осуществляли с помощью автомата упаковочного настольного АУН-2-01.

Экспериментальные образцы порошков анализировали сразу после дозирования в пакетики cаше в соответствии с проектом ФСП и ГФ XI.

Методы исследования стабильности лекарственных средств основаны на определении их качества в определенных условиях в течение определенного времени [3]. Определение сроков годности осуществляли в естественных условиях в соответствии с методическими указаниями по изучению стабильности и установлению сроков годности новых субстанций и готовых лекарственных средств [7]. Для изучения стабильности образцы дозированных порошков закладывали на хранение при естественных условиях при температуре 25 °С в сухом, защищенном от света месте. В процессе хранения периодически проводили анализ порошков по следующим показателям: «Описание», «Средняя масса порошков и отклонения от средней массы», «Количественное определение» и «Микробиологическая чистота» (категория 3Б).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Excel.

Результаты исследования и их обсуждение

На основании изучения эффективности, механизмов действия, влияния на лимфоотток для создания нового препарата кальция были выбраны определенные действующие вещества и рассчитаны их соответствующие дозы. С целью разработки состава и технологии порошков для приготовления суспензии для приема внутрь Кальций ДС изучены технологические свойства субстанций солей кальция двух производителей и кислоты аскорбиновой трех производителей, качественная оценка которых необходима для научно обоснованного подхода к определению рациональных условий для наполнения пакетиков саше. Результаты исследований представлены в таблицах 1, 2.

Таблица 1

Технологические характеристики субстанции кальция карбоната осажденного (среднее 5-ти определений)

Характеристики,

единицы измерения

 

Кальция карбонат осажденный

производитель: ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия

производитель: ОАО «Марбиофарм», Россия

Описание

Мелкокристаллический порошок белого цвета, без запаха и вкуса

Мелкокристаллический порошок белого цвета, без запаха и вкуса

Остаточная влажность, %

0,62 + 0,04

0,3 + 0,02

Сыпучесть, г/сек

- с вибрацией

- без вибрации

 

0,00

0,00

 

0,00

0,00

Насыпная плотность, кг/м3

- без уплотнения

- с уплотнением

 

318 + 4,0

420 + 3,7

 

315 + 3,9

410 + 2,6

Таблица 2

Технологические характеристики субстанций аскорбиновой кислоты (среднее 5-ти определений)

 

Характеристики,

единицы измерения

 

Аскорбиновая кислота

производитель: «СиЭсПиСи Вейшинг Фармасеутикал» (Шийяжуаньг) Ко. Лтд, Китай

производитель: ОАО «Марбиофарм», Россия

производитель: ООО «Полисинтез», Россия

Описание

Белый кристаллический порошок, без запаха, кислого вкуса

Белый кристаллический порошок, без запаха, кислого вкуса

Белый кристаллический порошок, без запаха, кислого вкуса

Остаточная влажность, %

0,1 + 0,06

0,98 + 0,08

0,06 + 0,04

Сыпучесть, г/сек

- с вибрацией

- без вибрации

 

4,450 + 2,5

0,00

 

4,500 + 3,0

0,00

 

5,377 + 3,7

0,00

Насыпная плотность, кг/м3

- без уплотнения

- с уплотнением

 

 

853,0 + 4,5

983,0 + 2,3

 

 

912,0 + 3,5

1110,0 + 1,1

 

 

905,0 + 2,7

1104,0 + 1,3

Установлено, что субстанция кальция карбоната осажденного не имеет вкуса, не обладает сыпучестью и имеет низкую насыпную плотность. Аскорбиновая кислота имеет кислый вкус, высокую насыпную плотность и неудовлетворительную сыпучесть.

Для устранения перечисленных недостатков субстанций и получения качественных порошков, приятных на вкус и обладающих максимальным терапевтическим эффектом при минимуме побочного действия, необходимо использование влажной грануляции и добавление вспомогательных веществ (корригирующих, связывающих и антифрикционных веществ).

Для выбора наиболее рационального состава и технологии нами было использовано математическое планирование эксперимента методом латинского квадрата 3х3 с применением в качестве факторов следующих вспомогательных веществ: декстроза (глюкоза) моногидрат, лактозы моногидрат (сахар молочный), сорбит (сорбитол), поливинилпирролидон (повидон), пектин, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил). Параметрами оптимизации служили: сыпучесть с вибрацией и без вибрации, насыпная плотность с уплотнением и без уплотнения.

На следующем этапе исследования были приготовлены модельные смеси составов с использованием вышеперечисленных вспомогательных веществ. Результаты исследования технологических характеристик смесей модельных составов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Технологические характеристики смесей модельных составов Кальций ДС

№ п/п

Состав

Влажность, %

Сыпучесть, кг*10-3

Насыпная плотность,

г/см3

с вибрацией

без вибрации

с уплотнением

без уплотнения

1

а1в1с1

0,62±0,31

2,65±0,32

2,98±0,25

982±0,02

854±0,03

2

а1в2с2

1,01±0,15

3,71±0,37

4,29±0,42

999±0,05

886±0,03

3

а1в3с3

1,20±0,20

11,19±0,24

15,30±0,33

1022±0,03

870±0,02

4

а2в1с2

0,89±0,11

2,83±0,13

3,43±0,54

943±0,03

864±0,05

5

а2в2с3

0,99±0,23

5,91±0,20

6,17±0,19

885±0,01

703±0,03

6

а2в3с1

1,05±0,10

3,38±0,31

4,55±0,76

924±0,04

831±0,02

7

а3в1с3

1,47±0,21

4,13±0,21

5,38±0,14

827±0,02

740±0,04

8

а3в2с1

1,30±0,14

1,56±0,20

-

520±0,02

480±0,02

9

а3в3с2

0,77±0,20

4,94±0,18

5,65±0,82

795±0,01

642±0,03

Оценку влияния каждого фактора проводили с помощью дисперсионного анализа [9], который показал, что значимыми факторами для сыпучести являются вид антифрикционного и связывающего вещества, а для насыпной плотности (с уплотнением) - вид корригирующего вещества. Вид корригирующих, связующих и антифрикционных веществ не оказывают существенного влияния на насыпную плотность (без уплотнения). Обобщенную оценку качества смесей проводили с помощью функции желательности. Состав № 3 можно оценить как «очень хороший» (D=0,80-1,00), составы № 4, 6, 9 можно считать как «хорошие» (D=0,63-0,80), составы № 1, 7 «удовлетворительные» (D=0,37-0,63), остальные составы № 2, 5 и 8 «очень плохие» (D=0,00-0,200). На основании проведенных исследований для приготовления смеси для наполнения пакетиков саше Кальций ДС выбран оптимальный состав.

Дозирование является важнейшей операцией, особое значение имеют такие технологические свойства материала для наполнения пакетиков саше, как фракционный (гранулометрический) состав, сыпучесть, насыпная плотность, содержание влаги, однородность смешивания. На основании изучения зависимости сыпучести порошка от остаточной влажности и фракционного состава установлено, что остаточная влажность порошка для наполнения пакетиков саше должна быть не более 1,5% и фракционный состав должен иметь фракции от 0,5 мм до 0,2 мм - не менее 73,54%, менее 0,2 мм - не более 18%.

Апробацию технологии разработанного состава проводили сначала в лабораторных условиях, а затем в производственных. Получение дозированных порошков осуществляли с помощью автомата упаковочного настольного АУН-2-01. На основании проведенных исследований были выбраны оптимальный состав и рациональная технология порошков для приготовления суспензий для приема внутрь лекарственного препарата Кальций ДС. Стандартизация порошков для приготовления суспензии для приема внутрь была проведена на 5 сериях по показателям, регламентируемым ГФ XI изд., вып. 2, ОФС «Порошки» и ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», что позволило разработать нормы, которые введены в проект фармакопейной статьи предприятия.

Для изучения стабильности экспериментальные серии капсул были заложены на хранение в сухом, защищенном от света месте при температуре 25 °С. В процессе естественного хранения периодически проводили анализ экспериментальных образцов порошков массой 2,0 г серии № 01022009 и порошков массой 0,5 г серии 01032009 по показателям: описание, средняя масса и отклонения от массы, количественное определение кальция, аскорбиновой кислоты и витамина D3. Также проводили анализ по микробиологической чистоте (категория 3Б) согласно ГФ ХII ОФС 42-0067-07. Результаты анализа порошков в процессе естественного хранения в течение 3 лет представлены в таблицах 4, 5.

Таблица 4

Результаты анализа (описание, средняя масса, количественное определение) экспериментальных серий порошков для приготовления суспензии для приема внутрь Кальций ДС в процессе естественного хранения

Срок хранения, годы

Описание

Средняя масса, г

Отклонения от средней массы, %:

 

Количественное определение*

Кальций, г/пор.

Аскорбиновая кислота, г/пор.

Витамин D3,

МЕ/пор.

Требования проекта ФСП на Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь массой 2,0 г

3

Смесь порошка и гранул светло-коричневого цвета с вкраплениями коричневого цвета и в виде блестящих бесцветных кристаллов.

 

1,94 - 2,60

 

+ 3

0,570-0,630

0,095 - 0,105

170,00 - 230,00

Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь

массой 2,0 г, серия № 01022009

0

Соответствует

2,05

+ 1,9

- 2,2

0,601

0,100

202,00

1

Соответствует

2,01

+ 0,9

- 1,2

0,599

0,101

201,02

2

Соответствует

1,98

+ 1,9

- 1,2

0,599

0,100

198,89

3

Соответствует

2,03

+ 2,1

- 1,2

0,598

0,098

198,25

 

Требования проекта ФСП на Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь массой 0,5 г

3

Смесь порошка и гранул светло-коричневого цвета с вкраплениями коричневого цвета и в виде блестящих бесцветных кристаллов.

 

0,485 - 0,515

 

+ 5

0,142 - 0,158

0,0231 - 0,0269

42,50 -

57,50

Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь

массой 0,5 г, серия № 01032009

0

Соответствует

0,480

+ 3,9

- 4,2

0,150

0,0251

51,00

1

Соответствует

0,505

+ 3,9

- 2,2

0,150

0,0253

55,00

2

Соответствует

0,510

+ 1,9

- 4,2

0,149

0,0251

50,50

3

Соответствует

0,500

+ 3,9

- 3,2

0,149

0,0250

47,98

* n - 3 при p<0,05

Таблица 5

Результаты микробиологического анализа экспериментальных серий порошков для приготовления суспензии для приема внутрь Кальций ДС в процессе естественного хранения

Срок хранения, годы

Аэробные бактерии,
штук в 1 г

Дрожжевые и плесневые грибы, штук в 1 г

Энтеробактерии, штук в 1 г

Escherichia coli

Salmonella

Staphylococcus aureus

Требования ОФС 42-0067-07 (Категория 3Б)

3

не более 10000

не более 100

не более 100

отсутствие

отсутствие

отсутствие

Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь массой 2,0 г, серия № 01022009

0

220

10

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

1

280

10

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

2

300

20

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

3

310

20

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

Кальций ДС, порошки для приготовления суспензии для приема внутрь массой 0,5 г, серия № 01032009

0

180

10

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

1

200

10

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

2

210

10

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

3

220

20

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

не обнаружено

Из данных таблиц видно, что в течение трех лет естественного хранения произошло незначительное уменьшение количественного содержания кальция, аскорбиновой кислоты и витамина Д3. По микробиологическим показателям за три года естественного хранения незначительно увеличилось количество аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов, а энтеробактерии, Escherichia coli, Salmonella, Staphylococcus aureus в порошках отсутствуют. Установлено, что порошки для приготовления суспензии для приема внутрь в течение трех лет стабильны. Этот срок хранения и был заложен в проект фармакопейной статьи предприятия.

Выводы. Таким образом, на основании метода латинского квадрата подобран оптимальный состав и разработана технология порошков для приготовления суспензии для приема внутрь Кальций ДС, изучена их стабильность в условиях естественного хранения при температуре 25 °С в сухом, защищенном от света месте, и определен срок хранения - 3 года.

Рецензенты:

Алексеева И.В., д.фарм.н., проректор по учебно-воспитательной работе, профессор кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия», г. Пермь;

Гейн Л.Ф., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой бионеорганической химии ГБОУ

ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера», г. Пермь.


Библиографическая ссылка

Юрьева И.Н., Юрьева И.Н., Юрьева И.Н., Вдовина Г.П. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОРОШКОВ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ ПРЕПАРАТА КАЛЬЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 5.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=14586 (дата обращения: 15.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252