Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ В УСЛОВИЯХ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Васильева Э.Н. 1 Денисова Т.Г. 2, 3 Герасимова Л.И. 2 Антипова Н.Н. 1
1 БУ «Городская клиническая больница №1» Минздрава Чувашии
2 ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии
3 ФБГОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова
В исследовании представлены результаты апробирования разработанных методик медикаментозной пренатальной профилактики перинатальных осложнений у женщин группы риска развития преэклампсии путем назначения препаратов витамина D с учетом результатов генотипирования. Представлен анализ течения беременности, родового процесса и послеродового периода пациенток групп исследования – 212 случаев. У пациенток с реализованной преэклампсией обнаружены вариации генов GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570, обуславливающих дефицит витамина D. Беременным из группы риска развития преэклампсии также проводилось генотипирование и определялся уровень витамина D, было выявлено, что у пациенток с ожирением 1–2 степени и гипертонической болезнью в 95,1 % случаев были обнаружены вариации всех трех генов, способствующих развитию дефицита витамина D. Назначение препаратов витамина D и препарата Са пациенткам группы высокого риска по развитию преэклампсии во время беременности показало достоверно благоприятное профилактическое воздействие на течение беременности, родов. Полученные данные определили подходы к коррекции дефицита витамина D.
преэклампсия
группа риска
дефицит витамина d
перинатальные осложнения
профилактика
1. Акушерство: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, Э.К. Айламазян, В.Е. Радзинского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 1200 с.
2. Галина Т.В. Преэклампсия: резервы улучшения исходов для матери и плода: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2011. – С. 24.
3. Обеспеченность витамином D пациенток с преэклампсией / Т.Г. Денисова [и др.]// Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17323 (дата обращения: 04.10.2017).
4. Мальцева Л.И. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины / Л.И. Мальцева, Э.Н. Васильева // Практическая медицина. – 2013. – № 7 (76). – С. 45-52.
5. Радзинский В.Е. Акушерский риск /В.Е. Радзинский. – М.: ЭКСМО, 2009. – 288 с.
6. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека / С.В. Реушева [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2013. – № 11. – С. 27-31.
7. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D /В.Б. Спиричев // Педиатрия. – 2011. – Т. 90, № 6. – С. 113-119.
8. Ших Е.В. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, в патогенезе артериальной гипертонии / Е.В. Ших, Н.М. Милотова // Биомедицина. – 2009. – Т. 1, № 1. – С. 55-67.
9. Adams J.S. Update in Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – Vol. 95. – Р. 471-478.
10. Thorne-Lymana A. Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis / A. Thorne-Lymana, W.W. Fawzi // Paediatr Perinat Epidemiol. – 2012. – Vol. 26(01). – P. 75-90. DOI:10.1111/j.1365-3016.2012.01283.x
11. Bodnar L.M. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia / L.M. Bodnar, J.M. Catov, H.N. Simhan // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2007. – Vol. 92, no. 9. – P. 3517-3522. DOI: 10.1210/jc.2007-0718.
12. D supplements of vitamins and reduce the risk of preeclampsia in nulliparous women / M. Haugen [et al.] // Epidemiology. – 2009. – № 20 (5). – P. 720-726.
13. D vitamin deficiency and insufficiency is common during pregnancy / D.D. Johnson [et al.] // Am J. Perinatol. – 2011. – № 28 (1). – P. 7-12.
14. Maternal vitamin D and fetal growth in early-onset severe preeclampsia / C.J. Robinson [et al.] //Am J. Obstet. Gynecol. – 2011. – No. 204 (6). – P. 556 E551-554.
15. Maternal vitamin D status during pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for preeclampsia / A.W. Shand [et al.] // BJOG. – 2010. – № 117 (13). – P.1593-1598.

Одной из важнейших проблем современного акушерства является преэклампсия (ПЭ), она обуславливает высокую материнскую и перинатальную смертность, а также в результате преэклампсии снижается качество здоровья новорожденных [1, 2, 6, 14, 15].

Преэклампсия – это полигенная патология. В патогенезе ПЭ особая роль отводится неполноценной инвазии трофобласта, вследствие материнской эндотелиальной дисфункции, обусловленной нарушением ангиогенеза и пониженной способностью к восстановлению эндотелия. Витамин D улучшает ангиогенные свойства эндотелиальных клеток-предшественников, что объясняет влияние витамина D на процессы имплантации, течение беременности и снижение риска ПЭ [4,5,10,11].

В тканях репродуктивных органов, в том числе в плаценте, обнаружены рецепторы к витамину D и 1a-гидроксилаза, что позволяет предположить связь витамина D с репродуктивным здоровьем и развитием ПЭ. Возможную роль в этом процессе играет генетическая составляющая, которая обусловливает дефицит витамина D [7,8,10].

Активные формы витамина D играют решающую роль в различных биологических процессах, включая регуляции клеточного роста, дифференцировки и метаболические модуляции. Принято считать, что дефицит витамина D является всемирной проблемой здравоохранения, которая затрагивает широкий спектр острых и хронических заболеваний. Это может иметь огромное влияние на стратегию общественного здравоохранения в профилактике серьезных заболеваний [3, 9, 12, 13].

В последние годы физиологическая роль витамина D широко исследуется, но данных о его роли в репродукции человека не хватает. Изучение этиологических причин развития ПЭ и патогенеза необходимы для выявления групп риска развития преэклампсии и разработки эффективных методов профилактики.

Цель исследования: разработка новых подходов к прогнозированию, ранней диагностике перинатальных осложнений и оптимизации тактики ведения беременных группы риска развития ПЭ, репродуктивных потерь и ряда акушерских осложнений.

Материалы и методы. Было изучено течение беременности у беременных с реализованной ПЭ и беременных группы риска развития ПЭ.

Выделено 4 группы исследования: 1 – пациентки с реализованной ПЭ (35 случаев); 2 – беременные женщины из группы высокого риска развития ПЭ, принимавшие витамин D и препараты кальция с начала беременности (25 случаев); 3 – беременные с физиологическим течением беременности (контрольная, 37 случаев).

Была обследована также группа пациенток группы высокого риска развития ПЭ, планирующих беременность, – 117 женщин. Среди них 36 женщин с гипертонической болезнью, 35 – с заболеваниями почек, 33 – с ожирением (ИМТ >34 кг/м2), 13 – с дефицитом массы тела.

Нозологический диагноз формулировали в соответствии с «Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» Х пересмотра (МКБ-10) [МКБ-10, 1995].

Материалом исследования явилась периферическая кровь беременных. Проведено исследование обеспеченности витамином D, витамин D связывающим белком методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия).

Нами было решено изучить генетическую составляющую, которая могла обусловить дефицит витамина D у пациенток с реализованной ПЭ и выраженным дефицитом витамина D. Было проведено генотипирование следующих генов: GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570, потому что их вариации участвуют в метаболизме витамина D в организме. Пациентки с генотипом С/С или А/С гена GC rs2282679 по генетическому маркеру могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D из-за сниженной способности транспорта витамина D в организме, а вариация А/А этого гена обеспечивает физиологический метаболизм витамина D, корригируемый диетой. Ген CYP2R1 rs2060793 преобразует витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D, генотипы С/С или С/Т по генетическому маркеру предрасположены к низкому уровню содержания витамина, так как в этих случаях наблюдается снижение функции, преобразующей витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D. Генотип Т/Т гена VDR rs2228570 обеспечивает нормальный уровень витамина D3; вариация гена С/Т обусловливает более чем в 1,5 раза повышенный риск снижения уровня циркулирующей активной формы витамина D; вариация гена С/С обусловливает более чем в 3,7 раза повышенный риск снижения уровня циркулирующей активной формы витамина D.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1) методами параметрической и непараметрической статистики (критерии Стъюдента, Манна – Уитни).

Результаты исследования. Метаболизм витамина D генетически детерминирован, нами было решено изучить генетическую составляющую, которая могла обусловить дефицит витамина D у пациенток с реализованной ПЭ и выраженным дефицитом витамина D.

Генетический анализ позволил выявить у пациенток с реализованной ПЭ вариации  генов GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570, обусловливающих дефицит витамина D, причем у пациенток с тяжелой степенью ПЭ вариации всех трех генов способствовали развитию дефицита витамина D. А у 12 пациенток с умеренной ПЭ выявлена вариация С/С гена VDR rs2228570 и вариация С/Т гена CYP2R1 rs2060793, которые способствовали развитию дефицита витамина D, и вариация А/А гена GC rs2282679, которая участвует в обеспечении физиологического метаболизма витамина D. У 10 пациенток обнаружены вариация С/Т гена VDR и вариация А/С гена GC rs2282679, которые способствовали развитию дефицита витамина D, и вариация Т/Т гена CYP2R1 rs2060793, которая обеспечивает физиологический метаболизм витамина D.

Нами был рассчитан показатель отношения шансов (показатель отношения шансов характеризует связь вариаций генотипа, обусловливающего снижение метаболизма витамина D с развитием ПЭ), он составил 17,3 с 95 % доверительным интервалом (ДИ), что свидетельствует о статистической значимости прямой взаимосвязи вариаций генотипа, обусловливающего снижение метаболизма витамина D с развитием ПЭ.

Беременным из группы риска развития ПЭ также проводилось генотипирование генов GC rs2282679; ген CYP2R1 rs2060793; ген VDR rs2228570 и определялся уровень витамина D. Необходимо отметить, что у пациенток группы высокого риска развития ПЭ с ожирением 1–2 степени и гипертонической болезнью в 95,1 % случаев были обнаружены вариации всех трех генов, способствующих развитию дефицита витамина D: вариации С/С  и С/Т гена VDR rs2228570, вариации С/С  и С/Т гена CYP2R1 rs2060793, С/С и С/А  гена GC rs2282679.

По результатам генотипирования беременным группы риска по генетическому маркеру, предрасположенным к низкому уровню содержания витамина D, назначалась доза 4 000 ЕД, а беременным с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина D, назначалась доза 2 000 ЕД.

У беременных, принимавших витамин D, наблюдалось более благоприятное течение беременности: умеренная ПЭ была диагностирована у 2 пациенток, а у беременных, не принимавших витамин D, в 1 случае наблюдалась ПЭ тяжелой степени и у 4 пациенток – умеренная ПЭ.

Пациентки, получающие витамина D во время беременности, имели более низкие шансы ПЭ (объединенные отношения шансов (OR) 0,81 и 95% ДИ 0.75-0.87). Выявлена достоверная ассоциация между более высоким уровнем сывороточного 25 (OH) уровней D и снижением риска ПЭ (объединенном OR 0.52 и 95% ДИ 0.30-0.89, р = 0,02).

С учетом полученных результатов были выделены и обследованы пациентки, планирующие беременность, относящиеся к группе высокого риска по развитию ПЭ – 117 женщин. Исследования показали, что обеспеченность витамином D и уровень ионизированного Са у этих женщин были достоверно ниже, чем у женщин, не входящих в группу риска, и было решено провести генотипирование генов, участвующих в метаболизме витамина D. Результаты представлены в таблице.

Результаты генотипирования пациенток прегравидарной подготовки

Группы

Вит D

нг/мл

VDR, rs2228570

Ген CYP2R1, rs2060793

Ген GC, rs2282679

С/С

С/Т

Т/Т

С/С

С/Т

Т/Т

С/С

А/С

А/А

Риска развития ПЭ (117)

10,79±1,7

8

25

5

6

16

14

10

13

13

Здоровые (35)

19,82±1,5

1

21

13

1

13

21

2

8

25

 

Назначение препаратов витамина D и препарата Са пациенткам группы высокого риска по развитию ПЭ во время беременности показало достоверно благоприятное профилактическое воздействие на течение беременности, родов. Полученные данные определили и подходы к коррекции: с профилактической целью женщинам были назначены препараты витамин D и препарат Ca. Пациенткам группы высокого риска развития ПЭ, планирующим беременность по результатам генотипирования, предрасположенным к низкому уровню содержания витамина D, по причине сниженной способности транспорта витамина D в организме был рекомендован препарат витамина D, назначалась доза 4 000 ЕД, а пациенткам с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина, назначалась доза 2 000 ЕД с учетом возможной коррекции выявленных  изменений  уровня  витамина D.

Беременность наступила у 36 пациенток, принимавших витамин D в период прегравидарной подготовки и во время беременности, в группу сравнения вошли 35 пациенток, которые не принимали витамин D в период прегравидарной подготовки и во время беременности. Обе группы были сопоставимы по генотипу.

У беременных на сроке 7–10 недель, прошедшим прегравидарную подготовку в течение 3–4 месяцев, было исследовано содержание уровня витамина D и Са: уровень витамина D за период прегравидарной подготовки повысился и соответствовал физиологической норме. Для сравнительной оценки результатов был определен уровень витамина D и Са у беременных группы высокого риска развития ПЭ, не прошедших прегравидарную подготовку, – выявлен дефицит витамина D.

Пациентки забеременели и продолжали прием препаратов до родоразрешения в тех же дозах, именно такой выбор позволил не только увеличить содержание витамина в крови, но и поддерживать его на оптимальных значениях в процессе беременности.

Наиболее оптимальное течение беременности наблюдалось у пациенток, принимавших с периода прегравидарной подготовки и во время беременности витамин D и Са, у пациенток, не прошедших прегравидарную подготовку и принимавших только препарат Са во время беременности, чаще фиксировались осложнения течения беременности. Среди пациенток, применявших витамин D с учетом генотипа и Са в период прегравидарной подготовки и во время беременности, в 3 раза реже наблюдались преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в 3 раза реже изменения плаценты в виде уменьшения или увеличения ее объема, в 3,6 раза реже синдром задержки развития плода, случаев ПЭ не отмечено.

У 3 женщин (8,5 %), получавших только препарат Ca во время беременности, развилась ПЭ на сроках 35–36 недель умеренной степени, у 2 (5,7 %) – тяжелое течение, в связи с чем женщины были госпитализированы и родоразрешены в 37–38 недель.

У беременных, прошедших прегравидарную подготовку и получавших витамин D во время беременности при поступлении в акушерское отделение на родоразрешение, содержание витамина D составило 24,4±1,6 нг\мл (p≥0,01). К моменту родов содержание 25(OH)D и ионизированного Ca у неполучавших витамин D составило 16,22±1,1 нг\мл и 1,1±0,01 ммоль/л соответственно (p≥0,01).

Все беременные были родоразрешены в сроки 37–41 неделя, самопроизвольные роды у пациенток, принимавших в период прегравидарной подготовки и во время беременности препараты витамина D и Ca протекали с наименьшим количеством осложнений, оперативно были родоразрешены 2 беременные (5,6 %). Тогда как пациентки группы риска, не прошедшие прегравидарную подготовку и не получавшие витамин D во время беременности, в 3 раза чаще были родоразрешены оперативно.

Показаниями к операции кесарево сечение были ПЭ тяжелой степени – у 3 (8,5 %), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – у 2 (5,7 %), угрожающая асфиксия плода. Кроме того, в родах наблюдалась слабость родовой деятельности у 5 рожениц (14,3 %).

Таким образом, можно заключить, что физиологический уровень витамина D способствует физиологическому течению родов.

Как показали результаты наших исследований, существующие рекомендации для беременных с назначением витамина D в суточной дозе 600 МЕ (Институт Медицины США) не могут предупредить дефицит витамина D у женщин группы высокого риска развития ПЭ. Не могут этого сделать и мультивитаминные комплексы для беременных и кормящих женщин, так как содержат, как правило, небольшие дозы витамина D (в среднем 305 МЕ) и Ca (в среднем 80 мг). Очевидна необходимость дальнейших исследований по индивидуализации и оптимизации времени назначения и доз препаратов витамина D. Наш опыт показал, что низкая обеспеченность женщин из группы риска развития ПЭ требует не менее 2000 МЕ препарата витамина D и 1,5 г Caна протяжении беременности у пациенток с генотипом, обеспечивающим физиологический метаболизм витамина D, а у пациенток с генетически детерминированным дефицитом витамина D  – доза не менее 4000 МЕ. Эти дозы стабильно повышают содержание в крови витамина D более 20 нг/мл (но не достигается уровень 30 нг/мл) и позволяют снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений при высоком риске ПЭ. По существующим представлениям для предупреждения осложнений, связанных с дефицитом витамина D при беременности, необходимо поддержание уровня 25(OH)D более 30 нг/мл.

По полученным нами результатам можно утверждать, что назначение препаратов витамина D и Са у беременных в группе риска развития ПЭ целесообразнее назначать в соответствии с результатами генотипирования с периода прегравидарной подготовки. В группе риска развития ПЭ, не получавшей витамин D во время прегравидарной подготовки и беременности, угроза прерывания беременности отмечена в 3 раза чаще, фетоплацентарная недостаточность в 3 раза чаще, синдром задержки развития плода в 4 раза чаще, ПЭ развилась в 14,3 % случаев, беременные в 3 раза чаще были родоразрешены операцией кесарево сечение.

Таким образом, прием витамина D с учетом результатов генотипирования с периода прегравидарной подготовки и во время беременности может быть достоверным и эффективным методом профилактики ПЭ.


Библиографическая ссылка

Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Антипова Н.Н. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ В УСЛОВИЯХ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26980 (дата обращения: 19.07.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252