Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Амбалов Ю.М. 1 Дубина Н.В. 2 Донцов Д.В. 1 Алексеева Н.Н. 2 Харабаджахьян Э.А. 1
1 Ростовский государственный медицинский университет
2 Городская больница №1 им Н.А. Семашко г.Ростова-на-Дону
Хронический гепатит С является одним из наиболее распространенным инфекционным заболеванием и характеризуется высоким риском развития неблагоприятных исходов – цирроза и рака печени. К сожалению, многие стороны патогенеза хронического гепатита С до настоящего времени остаются пока не расшифрованными, что может отрицательно сказаться на эффективности его диагностики, лечения и профилактики. Цель исследования – изучить патогенетическое значение изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию. У 76 больных хроническим гепатитом С изучены показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы и оценено клинико-патогенетическое значение их сдвигов. Установлено, что у пациентов отмечаются нарушения процессов реполяризации миокарда желудочков, повышение частоты сердечных сокращений в дневное и ночное время, нарушения ритма, а также изменения ряда эхокардиографических показателей. Данные нарушения обусловлены негативным влиянием комбинированной противовирусной терапии, проводимой больным хроническим гепатитом С.
хронический гепатит С
комбинированная противовирусная терапия
сердечно-сосудистая система
уровень реактивной тревожности
1. Авдеева М. Г. Вирусные гепатиты: стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи: пособие для врачей / М. Г. Авдеева, В. Н. Городин, Е. Н. Редько и др. - Краснодар: ООО «Качество», 2009. - 262 с.
2. Алексеева Н. Н. Клинико-патогенетическое значение изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при хроническом гепатите С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Спб., 2010. - 23 с.
3. Блюм Х. Е. Гепатит С: Современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - № 1. - С. 20-25.
4. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: пер. с нем.- 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2004. - 720 с.
5. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В. Т. Ивашкин. - М.: М-Вести, 2005. - 430 с.
6. Ивашкин В. Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С. По материалам практических рекомендаций Американского общества по изучению заболеваний печени (ААSLD) // Клин. микробиология и антибактериальная химиотерапия. - 2006. - № 2. - С. 102-129.
7. Шнюкова Т. В. Состояние сердечно-сосудистой системы при хронических вирусных гепатитах: Автореф. ... канд. мед. наук. - Ставрополь, 2006. - 21 с.
Повсеместная распространенность хронического гепатита С (ХГС), склонность к развитию цирроза печении и гепатоцеллюлярной карциномы в значительной мере определяют актуальность данного заболевания [2, 4, 5]. Единственным способом, позволяющим существенно снизить частоту формирования неблагоприятных исходов ХГС, в настоящее время является применение комбинированной противовирусной терапии (КПТ), базирующейся, как известно, на сочетанном применении препаратов α-интерферона и рибавирина [1, 3, 4, 6]. К сожалению, длительный курс специфического антивирусного лечения ХГС сопровождается довольно большим числом побочных явлений [1, 3, 5, 6], среди которых важное место занимают нарушения функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС). Между тем, клинико-патогенетическая роль нарушений со стороны ССС у больных ХГС, получающих КПТ, изучена совершенно недостаточно [2, 7], несмотря на то, что среди декларируемых противопоказаний к приему противовирусных препаратов отмечены тяжелые проявления сердечно-сосудистой недостаточности.

Цель исследования - изучить у больных хроническим гепатитом С характер влияния комбинированной противовирусной терапии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Методика исследования

Под наблюдением находилось 76 РНК-положительных больных ХГС в возрасте от 18 до 44 лет включительно, нуждавшихся в КПТ. Одним из основных критериев включения пациентов в исследование явилось отсутствие фоновых или сопутствующих заболеваний ССС. В ходе проведения КПТ 59,2 % больных ХГС получали рибавирин в сочетании с пегилированными α-интерферонами, остальные 40,8 % - в комбинации со стандартными интерферонами.

Клинико-лабораторное обследование больных ХГС базировалось на использовании клинического, биохимического (определение активности сывороточной АлАТ), серологического (индикация в сыворотке крови методом ИФА антител к структурным и неструктурным белкам HCV классов IgM и IgG) и молекулярно-биологического (качественного и количественного определения в крови РНК НСV и его генотипов с использованием ПЦР) методов.

Помимо мониторинга показателей традиционных клинико-лабораторных исследований у больных ХГС оценивали в динамике данные ЭКГ (на 6 канальном аппарате Cаrdiovit фирмы Shiller, Австрия), суточного мониторирования (СМ) ЭКГ с использованием 3-х канального устройства записи и дешифратора (Холтеровская система КардиоР, Россия) и ЭхоКг с допплер-анализом ( на аппарате Vivid - 3, США). При исследовании стандартной ЭКГ в 12 отведениях, а также - CМ ЭКГ анализировали ЧСС, вольтаж зубцов, интервалы P - Q, Q - T, ширину комплекса QRS и зубца Р, а также - выявленные нарушения ритма, проводимости и процессов реполяризации миокарда желудочков. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) оценивали по результатам временного анализа (time domain) за 24 часа, вариационной пульсометрии (ВП) и частотному (спектальному) анализу (ЧА). Из показателей временного анализа ВСР тестировали: Моду, МNN (среднее значение всех интервалов синусового ритма), SDNN (стандартное отклонение всех N-N интервалов), RMSS (квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними N-N - интервалами) и pNN(50) (количество пар соседних N-N интервалов, различающихся более чем на 50 мс, в течение всей записи, деленное на общее число N-N интервалов).

Для изучения состояния нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца применяли спектральный анализ мощности колебаний ЧСС по результатам 5-минутных записей ЭКГ, регистрировавшихся у всех больных в 3 часа ночи. При анализе ВП определяли следующие параметры: Мо (Моду), АМо (амплитуду Моды); вариационный размах; индекс напряжения регуляторных систем - АМо/(2SDxMo) и индекс вегетативного равновесия - АМо/SD. При ЭхоКГ определяли линейные размеры полостей сердца (левого предсердия, конечно-систолической и конечно-диастолический размеры полостей левого желудочка (ЛЖ) - КСРП ЛЖ и КДРП ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. Для характеристики систолической функции сердца рассчитывали величину фракции выброса по Тейхольцу (В. И. Новиков, 1994). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального кровотока в импульсном допплеровском режиме. Психический статус больных ХГС исследовали, используя шкалу самооценки реактивной (ситуативной) тревожности по Спилбергеру (А. Б. Песков, 2006.)

Аналогично были обследованы 100 практически здоровых людей (ПЗЛ) аналогичного возраста, составивших контрольную группу.

Для обработки полученных данных применяли методы вариационной статистики. Использовали программу статистической обработки данных «Biostat» и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Exel. Для выявления межгрупповых различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ проводили по методу квадратов Пирсона. Достоверность изменений показателей на фоне лечения оценивали с использованием парного критерия t Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинических данных показал, что больные ХГС достоверно чаще, чем ПЗЛ, предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, болевые ощущения в области сердца и перебои в его работе. Однако низкая диагностическая эффективность (точность) субъективных клинических признаков не позволили использовать для констатации наличия у больных ХГС функциональных нарушений ССС. В полной мере это относилось и к данным объективного статуса, а также - показателям стандартной ЭКГ и ЭхоКГ.

Что касается СМ ЭКГ, то было установлено, что у больных ХГС средняя величина частоты сердечных сокращений (ЧСС) достоверно превышает таковую у ПЗЛ. Однако более или менее значимую диагностическую эффективность продемонстрировала лишь среднесуточная ЧСС, превышающая 80 ударов в минуту.

Среди нарушений ритма у пациентов с ХГС достоверно чаще регистрировались: суправентрикулярные экстрасистолия, парная экстрасистолия, аллоритмия и пароксизмальная тахикардия. При этом, среднее количество экстрасистол, причем как суправентрикулярных, так и желудочковых, оказалось у больных ХГС большим, чем у ПЗЛ. Это же касалось и показателя, характеризующего максимальное количество экстрасистол в час. Однако лишь суправентрикулярные аллоритмия и пароксизмальная тахикардия имели наибольшую диагностическую эффективность, что позволяло использовать их для верификации у больных ХГС нарушений функционального состояния ССС.

Изучение параметров временного анализа ВСР, в частности SDNN, MNN, RMSSD, pNN(50), позволило выявить у лиц, страдающих ХГС, достоверное снижение их средних величин. При этом удельный вес больных ХГС со сниженным уровнем этих показателей также превышал таковой у ПЗЛ. Расчет показал, что только pNN(50) и SDNN, как наиболее значимые в диагностическом отношении, могли быть использованы для точной квалификации у больных ХГС функциональных нарушений ССС.

При изучении ВП у лиц ХГС было отмечено по сравнению с ПЗЛ увеличение уровня АМо, ИВР и ИН. Однако лишь последний из этих показателей показал более или менее выраженную диагностическую эффективность.

Проведение ЧА позволило выявить у больных ХГС изменения различных частей спектра, а именно: снижение высокочастотного (НF) и низкочастотного спектральных компонентов (LF) при параллельном повышении очень низкочастотного спектрального компонента (VLF). Причем, это касалось как средних величин каждой из составляющих спектра, так и удельного вклада HF, LF, VLF в его общую мощность.

Сравнительные исследования показали, что с увеличенной долей VLF оказалось 83,8 ± 4,1 % больных ХГС и 15,0 ± 3,6 % ПЗЛ, а со снижением HF-соответственно 51,2 ± 5,6 % и 21,0 ± 4,1 % (в обоих случаях р < 0,001). Как показали математические расчеты, из всех изучавшихся параметров ЧА наивысшей диагностической эффективностью обладал VLF.

Если обобщить направленность выявленных у больных ХГС сдвигов, большинство из них отражает преобладание симпатического и угнетение парасимпатического влияния вегетативной нервной системы на деятельность ССС. Для достоверной верификации у лиц, страдающих ХГС, синдрома нарушения функционального состояния ССС могут быть использованы показатели, обладающие наибольшей диагностической эффективностью: суправентрикулярная аллоритмия, парная экстрасистолия и пароксизмальная тахикардия; снижение рNN(50), RMSS, SDNN; повышение ИН, снижение Мо; увеличение VLF, снижение LF и HF.

К сожалению, применение каждого из указанных показателей СМ ЭКГ в отдельности все равно не обеспечит хотя бы минимально допустимой для медико-биологических исследований диагностической эффективности, соответствующей, как известно, 95,5 %. Поэтому мы сочли возможным использовать их в так называемом интегративном варианте. С этой целью нами был применен последовательный альтернативный анализ Вальда. Первоначально мы провели расчет величины коэффициентов (ДК), характеризующих диагностическую эффективность уже отобранных показателей СМ ЭКГ, затем же составили удобную для практического применения «Шкалу верификации синдрома нарушений функционального состояния ССС у больных ХГС».

Искомый результат получается путем суммирования условных баллов соответствующих ДК. Расчет величины последних осуществляли по формуле: ДК=10•lg (A:B), где ДК - диагностический коэффициент, А и В - частота того или иного показателя соответственно у больных ХГС и ПЗЛ.

По достижению при проведении алгебраического суммирования значений ДК пороговой суммы в ±13 баллов процедура приостанавливается и уровнем надежности 95,5 % у больных ХГС квалифицируется либо наличие (+13 баллов), либо отсутствие (-13 баллов) синдрома нарушения функционального состояния ССС. Если же при суммировании величин отдельных ДК удается получить результат, превышающий +20 или даже +30 баллов, то возможность точной диагностики этого синдрома может достигать соответственно 99,0 % и 99,9 %.

Проведя процедуру последовательного альтернативного анализа наиболее значимых в диагностическом отношении показателей СМ ЭКГ, мы квалифицировали синдром нарушения функционального состояния ССС у 71 % обследованных больных ХГС, который, что интересно, чаще выявлялся у женщин, у лиц старше 30 лет, а также у тех, кто узнавал о своем заболевании менее 4-х недель назад.

Выявление этого синдрома никак не коррелировало у больных ХГС ни с активностью сывороточной АлАТ, ни с генотипом НСV, ни с вирусной нагрузкой (во всех случаях r<0,3 при р<0,05 ). В то же время выявлялась прямая и достаточно сильная корреляционная связь развития функциональных нарушений ССС с уровнем реактивной тревожности этих пациентов ( r=0,67; р<0,01 ).

Получив в результате проведенных исследований данные, свидетельствовавшие о важной клинико-патогенетической роли при ХГС нарушений функционального состояния ССС, разработав способ их достоверной верификации и установив корреляционную связь с реактивной тревожностью пациентов, мы смогли приступить к изучению влияния КПТ на функциональное состояние ССС.

В процессе КПТ частота сдвигов изучавшихся параметров СМ ЭКГ нарастала, причем особенно значительно в первые 12 недель терапии. Лишь по завершению противовирусного лечения, то есть через 24-48недель, наметилась некоторая частота к снижению у этих больных ХГС частоты тех или иных отклонений показателей функционального состояния ССС. Еще спустя 24 недели частота некоторых из них, а именно: повышение ИН, увеличение VLF; снижение рNN(50), суправентрикулярных аллоритмий и пароксизмальной тахикардии вернулась к исходному, то есть, до начала проведения КПТ, уровню.

Применив последовательный альтернативный анализ Вальда, мы квалифицировали наличие синдрома нарушений функционального состояния ССС через 4 и 12 недель от начала проведениям КПТ уже соответственно у 92,6 % и 86,9 % наблюдавшихся больных ХГС. Только после окончания лечения и еще спустя 24 недели частота дисфункции ССС у этих пациентов практически вернулась к исходному показателю, составив соответственно 73,9 % и 65,2 % .

Как же были связаны выявлявшиеся у больных ХГС нарушения функционального состояния ССС с эффективностью проводившейся этим лицам противовирусной терапии? Последняя, как уже отмечалось, была начата у 76 пациентов, однако вскоре у 14,5 % из них в период с 4-й по 12-ю недели по разным причинам КПТ была прервана. Чаще всего (9,2 %) это было связано с отсутствием раннего вирусологического ответа (РВО), реже - с развитием опасных для жизни побочных явлений и рядом субъективных факторов (по 2,6 %). Завершить полный курс КПТ удалось, таким образом, 65 больным ХГС, из числа которых у 33 (43,4 %) был получен устойчивый вирусологический ответ (УВО). В остальных случаях (42,1 %) РНК НСV продолжала определяться в крови. Характер вирусологического ответа в динамике КПТ был следующим: быстрый вирусологический ответ (БВО) - 56,6 %, РВО - у 59,2 %, завершенный вирусологический ответ (ЗВО) - 60,5 % и, наконец, УВО - у 43,4 % начавших лечение пациентов.

Проведенный корреляционный анализ не позволил выявить у больных ХГС, леченных с применением КПТ, сколько-нибудь значимых связей сдвигов показателей функционального состояния ССС с наличием в крови РНК НСV (во всех случаях r < 0,3 при р > 0,05).

Поскольку увеличение частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС, регистрируемое при проведении больным ХГС КПТ, никак не ассоциировалось с вирусной активностью, возникло предположение о связи сердечно-сосудистой дисфункции с психоневрологическим статусом пациентов. В пользу такой версии свидетельствовали, во-первых, полученные нами данные о корреляции нарушений функционального состояния ССС у больных ХГС, еще не получавших КПТ, с уровнем их реактивной тревожности, во-вторых, давно известный факт частого развития тревожно-депрессивных явлений у такого рода пациентов. И действительно, при мониторировании уровня реактивной тревожности было установлено, что у больных ХГС средняя величина этого показателя, первоначально составляла 60,8±1,5 баллов, при проведении КПТ стала очевидно повышаться, достигнув через 4 и 12 недель лечения максимальных значений, равных соответственно 77,0±1,5 баллов и 69,1±1,5 баллов. И только в последующем средний уровень реактивной тревожности стал у больных ХГС постепенно снижаться, практически достигнув по завершению КПТ и спустя полгода исходной величины. Вполне очевидно, что характер изменений частоты нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС в процессе КПТ соответствует «поведению» уровня реактивной тревожности этих пациентов. Это подтвердил и проведенный корреляционный анализ, позволивший выявить наличие у больных ХГС, получавших противовирусную терапию, прямой связи между развитием синдрома нарушения функционального состояния ССС и повышением уровня реактивной тревожности (r=0,78; р<0,01).

Выводы

  1. Наибольшей диагностической эффективностью обладают при квалификации у больных ХГС нарушения функционального состояния ССС такие показатели СМ ЭКГ как: среднесуточная ЧСС более 80 ударов в минуту; появление суправентрикулярных аллоритмий, пароксизмальной тахикардии и парной экстрасистолии; снижение рNN(50), RMSSD и SDNN; повышение ИН и снижение Мо; увеличение VLF при параллельном снижении LF и HF.
  2. Развитие у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС не зависит от вирусной нагрузки, генотипа НСV и активности сывороточный АлаТ, но коррелирует с повышенным уровнем реактивной тревожности этих пациентов.
  3. У больных ХГС, получающих КПТ, отмечается значительное увеличение частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС, что ассоциируется с повышенным уровнем их реактивной тревожности.

Рецензенты:

  • Яговкин Эдуард Александрович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, заместитель директора Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
  • Ермолова Наталья Викторовна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Амбалов Ю.М., Дубина Н.В., Донцов Д.В., Алексеева Н.Н., Харабаджахьян Э.А. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6034 (дата обращения: 09.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074