В последние годы во всём мире наблюдается рост заболеваемости раком яичников. Патогномоничной чертой овариальных злокачественных неоплазм следует отметить то, что они развиваются в гормонально зависимом органе. Большинство отечественных и зарубежных исследователей указывают на важную роль в потенцировании и дальнейшем канцерогенезе состояние прогестероновых рецепторов, которым приписывается основная роль в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток карцином женских гонад [4; 9]. Гормональное воздействие и гормональная регуляция органов женской половой системы обусловлены наличием в них стероидных рецепторов. Известно, что проникая через клеточные мембраны, прогестерон взаимодействует с рецепторами, расположенными на ядерной мембране, индуцируя, в том числе, и геномные эффекты [1]. Туморозные клетки, в которых не диагностируются рецепторы прогестерона, не могут быть подвергнуты воздействию гормонов, циркулирующих в крови. Наряду с этим мировой опыт убеждает в том, что даже при наличии в клетках карцином рецепторов к стероидным гормонам необязательно доказывает чувствительность их к химиотерапии [5].

В последнее время многие ученые большое внимание уделяют характеристикам рецепторного статуса гистологических компонентов опухолевого узла, который влияет на особенности лечения онкологического заболевания и прогноз для больных. Так, отмечается меньшая чувствительность к действию химиотерапии у пациенток с раком яичников при отсутствии рецепторов к прогестерону и андрогену в клетках карцином, чем в группе рецепторпозитивных новообразований. Также придаётся значение свойствам рецепторного статуса клеток овариальных новообразований в прогнозе рецидивирования и метастазирования неоплазмы [3]. При этом преимущественно используются биохимические методы гормональной оценки рецепторного статуса опухолей. Однако, по мнению ведущих онкоморфологов, стандартные биохимические методы исследования рецепторов к женским половым гормонам коррелируются с их иммуногистохимическим выявлением в 85-95% случаев. Сегодня очевидно, что иммуногистохимический метод определения экспрессии рецепторов к женским половым гормонам более объективно отражает состояние рецепторного статуса рака яичников, чем биохимическое исследование гомогенатов опухолевой ткани [3].

Цель исследования

Цель настоящего исследования направлена на определение значения экспрессии прогестероновых рецепторов в опухолевом узле для лечения и прогноза рака яичников.

Материалы и методы исследования

Для исследования использовали операционно-биопсийный материал 76 случаев злокачественных опухолей яичников эпителиального происхождения, у которых клинически была установлена I-III стадии процесса (включая TIcN0M0 и T3а-сN1M0 стадии по классификации TNM), первично леченных в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере и в Республиканском клиническом онкологическом диспансере г. Чебоксары с 1991 по 2007 г. Использовались клинические истории болезни, операционные журналы, амбулаторные карты и сведения об отдалённых результатах наблюдения за больными раком яичников. Во всех случаях препараты для гистологического исследования толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологическая форма неоплазм определялась в соответствии с рекомендациями Международной гистологической классификации опухолей яичников, степень дифференцировки опухоли устанавливалась в соответствии с критериями Browders. Также проводилось иммуногистохимическое фенотипирование рецепторного статуса опухолей с помощью моноклональных антител PR (Novocastro) в разведении 1:100 соответственно. В качестве системы визуализации реакции использовался диаминобензидин (ДАБ). Лечение всех 76 пациентов было одинаковым и заключалось в сочетании циторедуктивной операции (экстирпация или ампутация матки с придатками и резекцией сальника), с несколькими курсами (от 4 до 8 курсов) химиотерапии (цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфан) и гормонотерапии (тамоксифен).

Результаты исследования и их обсуждение

В группу наблюдения вошли больные в возрасте от 43 до 63 лет. В ходе иммуногистохимического исследования мы установили наличие экспрессии антител к рецепторам прогестерона в 15 (19,7%) новообразованиях эндометриоидного гистотипа, в то время как отсутствие рецепторов к прогестерону диагностировано в туморозных узлах 61 (80,3%) пациентки без учета степени гистологической зрелости карциномы и возраста женщины.

При анализе зависимости экспрессии рецепторов к прогестерону в эндометриоидных раках яичников от возраста больных констатировали, что в группе прогестероннегативных опухолей средний возраст пациенток установлен в пределах 57 ± 5,2 года, в то время как в группе прогестерон-позитивных раков чаще встречались молодые женщины и средний возраст их колебался около 49 ± 5,9 года.

Сопоставляя степень гистологической дифференцировки эндометриоидных злокачественных опухолей яичников с наличием в раковых клетках рецепторов к прогестерону, мы визуализировали следующие показатели (табл. 1).

Таблица 1

Сравнение степени дифференцировки серозных опухолей с наличием в них прогестероновых рецепторов

Степень дифференцировки опухоли	Количество больных (%)
	рецепторы прогестерона содержатся	рецепторы прогестерона отсутствуют
Высокая	11 (73,3%)	2 (3,3%)
Умеренная	4 (26,7%)	21 (34,4%)
Низкая	0	38 (62,3%)

Как видно из таблицы 1, содержание рецепторов прогестерона в эндометриоидных овариальных аденокарциномах прямо связано со степенью гистологической дифференцировки рака, причём новообразования прогестеронпозитивные преимущественно имеют высокую степень дифференцировки (73,3%), в то время как рецепторнегативные опухоли более чем в половине случаев низкодифференцированные (62,3%).

Однако полученные нами сведения не находят единодушного подтверждения в научных кругах. Так, коллеги из Украины, Ю.Г. Ткаля и соавт., отмечают отсутствие каких-либо различий между клинико-анатомическими параметрами рака яичников и уровнем экспрессии антител к рецепторам прогестерона в клетках карциномы [5]. Тем не менее наши данные соответствуют исследованиям, которые также установили прямую корреляционную связь между наличием рецепторов прогестерона и степенью дифференцировки опухоли в яичниках [2; 7; 8]. Известно, что гестогены, взаимодействуя с клетками опухолевого эпителия, подавляют их размножение и активируют скорость апоптоза, что проявляется меньшей катаплазией новообразования, а соответственно высокой степенью гистологической дифференцировки. Так установлено и значение гена рецептора прогестерона в качестве гена - супрессора опухолей.

Оценивая продолжительность жизни больных c эндометриоидным гистологическим типом рака яичников, в зависимости от рецепторного статуса карциномы получены результаты, представленные в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных эндометриоидным раком яичников, учитывая продолжительность их жизни и рецепторный статус клеток карциномы

Показатель	Продолжительность жизни с момента постановки диагноза, мес.
	1-12		13-36		37-60		61 и более
Кол-во умерших больных раком яичников с содержанием прогестероновых рецепторов в опухоли	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
	0	0	1	6,7	3	20	11	73,3
Кол-во умерших больных раком яичников без содержания прогестероновых рецепторов в опухоли	40	65,6	9	14,8	9	14,8	3	4,8

Анализ таблицы 2 показывает относительно благоприятный прогноз у больных раком яичников с содержанием прогестероновых рецепторов в опухоли, в то время как большинство пациентов с отсутствием рецепторов к прогестерону в опухоли не доживают до одного года (неблагоприятный прогноз). Следует отметить, что средняя продолжительность жизни больных с рецепторнегативными опухолями составила лишь 7,8±3,1 месяца, в то время как среди рецепторположительных больных почти ³/₄ пациентов прожили более пяти лет и живы на сегодняшний день.

Для уточнения влияния химиотерапии на раковую опухоль с различным статусом прогестероновых рецепторов мы сопоставили сведения об отдаленных результаты лечения и количество курсов химиотерапии в группах больных с прогестеронположительными опухолями (1 группа) и прогестеронотрицательными неоплазмами (2 группа). В ходе исследования установлено: в 1 группе 100% больных прожили более 1 года, а среднее количество курсов химиотерапии колебалось от 4 до 5, в то время как во 2 - 65,6% больных не пережили годовой рубеж после постановки диагноза на фоне 6-8 курсов проведенной послеоперационной терапии. На основании этих данных можно предположить, что опухоль, содержащая прогестероновые рецепторы, протекает более благоприятно, а химиотерапевтическое и гормональное лечение оказывается более эффективным. Такого же мнения придерживаются как ведущие российские [4], так и зарубежные учёные [6]. В целом действие прогестерона на клетки, экспрессирующие рецепторы к нему, является не только регулятором дифференцировки, но и модулятором жизнеспособности канцероматозных клеток.

Выводы

1. Наличие экспрессии прогестероновых рецепторов в эндометриоидных раках яичников следует рассматривать как благоприятный фактор прогноза опухолевого процесса, поскольку выживаемость больных в этом случае значительно выше, чем при рецепторнегативных опухолях (73,3% - 5-летняя выживаемость при прогестеронпозитивных опухолях, и менее одного года в 65,6% при прогестероннегативных);
2. Прогестероновые рецепторы в раковом узле диагностируются преимущественно в высокодифференцированных эндометриоидных карциномах яичников (73,3%), а прогестероннегативные опухоли в 62,3% наблюдений имеют низкую степень гистологической зрелости;
3. В случае выявления прогестеронпозитивных опухолей больным показано назначение химио- и гормонотерапии в составе комбинированного лечения, поскольку отмечается большая эффективность при меньшем количестве курсов лечения.

Рецензенты:

Малышев И.И., д.м.н., профессор кафедры патофизиологии, патологической анатомии с клинической патологической анатомией и судебной медициной ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», г. Чебоксары;

Иванов Л.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патофизиологии, патологической анатомии с клинической патологической анатомией и судебной медициной ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.