Основное значение в лечении кислотозависимой патологии верхних отделов пищеварительного тракта имеет адекватная кислотосупрессия [10]. Назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) обеспечивает наиболее стойкий и надежный результат [1]. Основным критерием эффективной кислотосупрессии является достижение интрагастрального рН более 3,0 ед. на протяжении 75 % суток и более [7]. При внедрении ИПП в широкую клиническую практику был описан феномен «ночного кислотного прорыва» (НКП) при лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [8, 9]. Клинически НКП сопровождался длительным сохранением ночной изжоги, замедлением репарации слизистой пищевода [4].

Меньше внимания уделяется значению НКП при лечении язвенной болезни (ЯБ). Имеются отдельные сообщения об увеличении сроков рубцевания язвенного дефекта [2]. Вместе с тем именно ИПП являются основой терапии ЯБ. Последняя, в свою очередь, нередко сочетается с рефлюкс-эзофагитом, что предполагает важность изучения феномена НКП при лечении больных ЯБ.

Цель исследования: сопоставить морфофункциональные особенности пищевода и желудка, а также эффективность терапии у больных ЯБ, получающих ИПП, при наличии НКП и без такового.

Материал и методы исследования

Обследовано 178 больных ЯБ (мужчин - 137, женщин - 41, средний возраст 36±2,4 года).

Критерии включения в исследование:

• ​добровольное информированное согласие на участие в исследовании;
• ​эндоскопически подтвержденный рецидив ЯБ на момент включения в исследование;
• ​язвенный анамнез не менее 1 года;
• ​достаточный эффект антисекреторной терапии через неделю от начала приема ИПП, по данным суточной интрагастральной рН-метрии [7].

Критерии исключения из исследования:

• ​наличие психических заболеваний, тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диабет, цирроз печени и др.);
• ​хирургические вмешательства на желудке и/или двенадцатиперстной кишки;
• ​указания в анамнезе на прием в течение последних 3-х месяцев ульцерогенных препаратов (нестероидных противовоспалительных, включая ацетилсалициловую кислоту, глюкокортикостероидов);
• ​подозрение на неопластический процесс в желудке.

Всем пациентам, отвечающим критериям включения (кроме последнего) и не имеющим критериев исключения, назначались генерики омепразола в стандартной дозе 40 мг в сутки (всего - 178 больных ЯБ).

На 7-й день лечения больным проводилась суточная интрагастральная рН-метрия с использованием ацидогастромонитора суточного носимого АГМ-24 МП («Гастроскан-24»), выпускаемого ЗАО НПП «Исток-Система» (Московская область, г. Фрязино).

При этом трансназальный зонд устанавливался в 1-й (пищеводной) позиции: верхний электрод под рентгенологическим контролем размещался на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, а два нижних, с интервалом 12 см, в кардиальном отделе и теле желудка соответственно [3]. Изучались среднесуточные уровни рН в пищеводе и теле желудка, суммарный коэффициент DeMeester, отражающий выраженность кислых гастроэзофагеальных рефлюксов.

Антисекреторная терапия считалась эффективной при сохранении интрагастрального рН>3,0 ед. в течение 75 % суток и более [7]. Дополнительным критерием было достижение рН>5,0 ед. на протяжении 10 часов в сутки, обеспечивающее успех эрадикации Helicobacterpylori [5]. Также оценивалось выполнение правила Bell [10] - длительность времени с рН менее 4,0 ед. в пищеводе не должна превышать 1 часа в сутки (гарантирует репарацию слизистой пищевода). Кроме того, по данным суточной рН-метрии, определялся феномен «ночного кислотного прорыва» (НКП), под которым понимали снижение рН в теле желудка менее 4,0 ед. в период с 22.00 до 06.00, длящееся, как минимум 1 час [6].

На 14-й день от начала терапии выполнялась ЭГДС для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В случае сохранения язвы повторные эндоскопические исследования выполнялись каждые 7 дней до полного рубцевания язвенного дефекта.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи компьютерных программ Statistica 6.1 forWindows, ExcelforWindows XP Professional. При статистической обработке данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Рассчитывались среднее (М), стандартная ошибка среднего (m), средняя доля (Р), стандартная ошибка средней доли (р). Данные проверялись на нормальность распределения. Применялись параметрические критерии (t-критерий Стьюдента) и непараметрический критерий χ². Статистически значимыми считались различия между группами при р <0,05.

Дизайн и методики исследования были одобрены локальным этическим комитетом.

Результаты исследования и их обсуждение

На основании данных суточной интрагастральной рН-метрии на 7-й день приема стандартной дозы генериков омепразола, из исследования были исключены 38 (21 %) больных ЯБ с недостаточным антисекреторным эффектом.

Все пациенты с эффективной антисекреторной терапией были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 105 (75 %) больных с удовлетворительной кислотосупрессией и без НКП, а во 2-ю - 35 (25 %) пациентов с эффективной, в целом антисекреторной терапией, но с верифицированным НКП.

В группе без НКП было 83 (79 %) мужчины и 22 (21 %) женщины. В группе с НКП обследовано 25 (71 %) мужчин и 10 (29 %; все р_χ2>0,05) женщин. Средний возраст больных, включенных в 1-ю группу, составил 40±1,3 года, а во 2-ю - 33±2,4 года (p<0,05).

При сопоставлении данных эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительной системы (табл. 1) было выявлено, что в группе больных, у которых назначение ИПП сопровождалось развитием НКП, до начала антисекреторной терапии исходные повреждения слизистой оболочки пищевода, а также гастродуоденальной зоны были более частыми и выраженными.

Таблица 1

Изменения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у больных язвенной болезнью при наличии или отсутствии НКП, абс, (%)

Показатель		Наличие НКП
		без НКП, n=105	с НКП, n=35
Изменения слизистой оболочки пищевода	катаральный эзофагит	28 (27)	16 (45)*
	эрозивный эзофагит	8 (10)	12 (43)*
	обычного вида	69 (63)	7 (12)*
Изменения слизистой оболочки желудка	поверхностный гастрит	78 (75)	22 (63)
	эрозивный гастрит	12 (11)	13 (37)*
	обычного вида	15 (14)	0
Изменения слизистой оболочки 12-перстной кишки	поверхностный дуоденит	77 (73)	22 (63)*
	эрозивный бульбит	18 (17)	13 (37)*
	обычного вида	10 (10)	0

Примечание: * - различие между группами по данному показателю статистически значимо (р_χ2<0,05).

В 1-й группе у 63 % пациентов не было визуальных повреждений слизистой оболочки пищевода. В 14 % случаев слизистая оболочка желудка и в 10 % - слизистая оболочка луковицы двенадцатиперстной кишки представлялись неизмененными. Напротив, у больных ЯБ, у которых позже регистрировался феномен НКП, уже при включении в исследование только в 12 % случаев слизистая пищевода была визуально не изменена, тогда как эндоскопические признаки гастрита и дуоденита регистрировались практически у всех больных. В последней группе статистически значимо чаще выявлялись эрозивные повреждения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. Так, эрозивный эзофагит отмечен у 43 % больных с НКП против 10 % в группе без НКП (р_χ2<0,05). Эрозивные гастрит и бульбит составили по 37 % в группе НКП, соответствующие изменения в группе без НКП выявлены у 11 % и 17 % пациентов (все р_χ2<0,05).

Одиночный язвенный дефект в 1-й группе регистрировался у большинства, 91 (87 %) больных, две язвы выявлены только у 13 (13 %) пациентов. В группе больных ЯБ с НКП соответствующие показатели составили 24 (68 %) и 11 (31 %; р_χ2<0,05).

Средние размеры язвенного дефекта были сопоставимы - в группе без НКП 0,65±0,051 см, а в группе с НКП - 0,85±0,064 см (р>0,05).

Язва двенадцатиперстной кишки выявлена у 79 (75 %) больных 1-й группы, а язва желудка - у 26 (25 %). Во 2-й группе - 28 (80 %) и 7 (20 %) соответственно.

По инфицированности Helicobacterpylori группы были сходными, данная бактерия была обнаружена у 83 (79 %) больных 1-й группы и 27 (77 %) - 2-й (все р_χ2>0,05).

Антисекреторный эффект в целом был достаточным в обеих группах, однако при детальном рассмотрении кислотосупрессия в группе без НКП оказалась существенно эффективнее (табл. 2).

Таблица 2

Показатели суточной интрагастральной рН-метрии у больных язвенной болезнью при наличии или отсутствии НКП

Показатель	Наличие НКП
	без НКП, n=105	с НКП, n=105
Средний рН пищевода, ед.	5,6±0,18	4,5±0,25*
Время с рН <4,0 ед., % от времени исследования	3,8±0,24	26,2±0,97*
Коэффициент DeMeester, ед.	13,2±0,76	42,9±1,20*
Средний рН тела желудка, ед.	5,6±0,17	4,9±0,28
Время с рН>3,0 ед. в теле желудка, % от времени исследования	96±1,7	86±1,3*
Время с рН>5,0 ед. в теле желудка, % от времени исследования	55±1,6	36±3,0*

Примечание: * - различие между группами по данному показателю статистически значимо (р<0,05).

Привлекает внимание, что средний рН желудка в обеих группах был сопоставим. Продолжительность времени с рН более 3,0 ед. в обеих группах удовлетворяла правилу Burget (более 75 % от времени суток). Вместе с тем различия между группами в продолжительности времени с рН>3,0 ед., а тем более рН>5,0 ед. были статистически значимы. Это указывало на меньшую эффективность кислотосупрессии в группе больных ЯБ с НКП и позволяло прогнозировать более длительные сроки рубцевания наряду с худшими результатами эрадикационной терапии Helicobacterpylori.

Наиболее выраженными были различия между группами в отношении внутрипищеводного рН. В группе больных ЯБ с НКП среднее значение рН оказалось существенно ниже, а продолжительность эпизодов кислых гастроэзофагеальных рефлюксов - значительно больше, чем у пациентов без НКП. Суммарный коэффициент DeMeester наглядно демонстрировал различия.

В свете полученных данных, при лечении 178 больных язвенной болезнью стандартными (40 мг в сутки) дозами ИПП кислотосупрессия была недостаточной у 38 (21 %) пациентов, достаточной - у 105 (59 %). При этом у 35 (20 % от всей эффективной антисекреторной терапии) больных формально антисекреторный эффект был удовлетворительным, однако, наличие феномена ночного кислотного прорыва не позволяло достичь целевых уровней рН в пищеводе, а также сочеталось с укорочением времени с рН>3,0 и рН>5,0 ед. в теле желудка.

Следовательно, по данным суточной интрагастральной рН-метрии, НКП следует рассматривать как вариант неэффективной кислотосупрессии. Этот феномен чаще выявляется у более молодых пациентов, независимо от пола, локализации язвы в желудке или двенадцатиперстной кишке, размеров язвенного дефекта, наличия инфекции Helicobacterpylori.

У больных ЯБ с НКП значимо чаще встречаются сопутствующие эзофагиты, существенно выше доля эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы чаще бывают двойными.

При оценке клинической и эндоскопической динамики на фоне лечения ИПП были выявлены различия между группами.

Менее 5 суток потребовалось для купирования болевого синдрома у 83 (79 %) пациентов 1-й группы, от 5 до 10 суток - 18 (17 %). Более 10 суток болевой синдром сохранялся лишь у 4 (4 %) больных. Во 2-й группе аналогичные показатели купирования боли составили 12 (34 %; р_χ2<0,05 по отношению к 1-й группе), 18 (51 %; р_χ2<0,05 по отношению к 1-й группе) и 5 (14 %).

В обеих группах ведущим проявлением диспепсии была изжога, которая беспокоила 76 (72 %) больных 1-й группы и 32 (91 %) пациента 2-й группы. Менее 5 суток было необходимо для купирования изжоги у 70 (67 %) больных 1-й группы, от 5 до 10 дней - у остальных 6 (6 %). Аналогичные значения во 2-й группе составили 12 (34 %) и 20 (57 %; все р_χ2<0,05) больных.

Сроки рубцевания язвенного дефекта также различались. На 14-й день лечения при контрольной эндоскопии выявлено рубцевание язвы у 89 (85 %) больных 1-й группы и у 18 (51 %; р_χ2<0,05) - 2-й группы. На 21-й день язвы зарубцевались еще у 11 (10 %) пациентов 1-й и 13 (37 %; р_χ2<0,05) - 2-й. Наконец, на 28-й день эндоскопическая ремиссия достигнута у 5 (5 %) и 4 (11 %) больных каждой группы.

Ко времени первой контрольной эндоскопии явления рефлюкс-эзофагита исчезли у большинства больных 1-й группы - у 22 из 36 (61 %), тогда как во 2-й группе - только у 10 из 28 (36 %; р_χ2<0,05). На 21-й день явления неэрозивного эзофагита сохранялись у 6 больных с исходно эрозивным рефлюкс-эзофагитом, на 28 день неэрозивный эзофагит зарегистрирован у 2 пациентов 1-й группы. Во 2-й группе на 21-й и 28-й день рефлюкс-эзофагит визуализировался, соответственно, у 12 (по отношению к 1-й группе р_χ2<0,05) и 6 больных.

Таким образом, меньшая эффективность антисекреторного эффекта стандартных доз генерика омепразола у больных ЯБ с НКП сопровождается торпидным болевым синдромом, стойкой изжогой, а также замедлением времени рубцевания язвенного дефекта и репарации слизистой оболочки пищевода.

Следовательно, наличие у молодых больных ЯБ эрозивного гастрита и/или дуоденита, эзофагита, особенно эрозивного, увеличивает риск возникновения НКП на фоне лечения стандартными дозами ИПП. Клиническими маркерами НКП следует считать длительное сохранение боли и изжоги на фоне антисекреторной терапии, увеличение сроков лечения язвы и сопутствующего эзофагита. Сочетание у больного ЯБ указанных клинико-эндоскопических признаков делает целесообразным выполнение суточной интрагастральной рН-метрии для верификации НКП.

Можно предположить, что своевременная диагностика и коррекция ночного кислотного прорыва при язвенной болезни позволит улучшить результаты лечения данного заболевания.

Выводы

1. ​ Ночные кислотные прорывы выявлены у 20 % больных язвенной болезнью с формально эффективной антисекреторной терапией ингибиторами протонной помпы, частота выявления прорывов не зависит от пола, локализации язвы в желудке или двенадцатиперстной кишке, размеров язвы.

2. ​ Ночной кислотный прорыв при язвенной болезни сопровождается патологическим кислым гастроэзофагеальным рефлюксом, снижением продолжительности времени интрагастрального рН более 5,0 ед., поэтому его следует расценивать как вариант недостаточной антисекреторной терапии.

3. ​ Заподозрить наличие ночных кислотных прорывов на фоне лечения ингибиторами протонной помпы следует у больных язвенной болезнью молодого возраста с сопутствующим эзофагитом, эрозивным гастритом/гастродуоденитом.

4. ​ Ночной кислотный прорыв при лечении язвенной болезни сопровождается торпидными болевым и диспепсическим синдромами на фоне лечения, увеличением сроков рубцевания язвы, восстановления слизистой оболочки пищевода.

Рецензенты:

Колбасников С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общеврачебной практики (семейной медицины) ФДПО ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава РФ, г. Тверь;

Коричкина Л.Н., д.м.н., доцент, профессор кафедры госпитальной терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава РФ, г. Тверь.