Продукты органического синтеза составляют значительную часть арсенала лекарственных средств современной медицины. Несмотря на значительное число лекарственных средств, использующихся в медицинской практике, а это более 20 тысяч наименований, постоянно ведется поиск более эффективных и безопасных. В значительной степени это относится к группам лекарственных средств, использующихся для лечения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [7]. В этом плане представляют интерес научные исследования, проводимые в Пермской государственной фармацевтической академии [4], направленные на поиск потенциальных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, одно из полученных соединений (2-метиланилид N,N-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат) на стадии скрининговых исследований показало выраженное антиаритмическое действие. Так, в сравнении со структурным аналогом лидокаином, антиаритмический индекс нового биологически активного соединения (БАС) в 9 раз выше при меньшей в 1,6 раза токсичности.

Исследование нового БАС в качестве потенциального лекарственного средства помимо разработки эффективных способов оценки качества на стадии доклинических испытаний включает установление стабильности и сроков годности.

Изучение вышеуказанных нормативных требований необходимо для установления времени, в течение которого вещество сохраняет неизменными физические, химические, биологические свойства, т.е. удовлетворяет всем требованиям нормативной документации. Обоснование установленного срока годности субстанции включается в раздел регистрационного досье, касающегося способов оценки качества.

Целью настоящего исследования является установление срока годности и стабильности БАС из группы анилидов замещенных карбоновых кислот – потенциального лекарственного средства с выраженным антиаритмическим действием.

Материалы и методы исследования

Субстанция мономекаина – 2-метиланилид-N,N-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат. Эксперименты проведены на 5 сериях БАС, полученных в лабораторных условиях по методике [1]. Все образцы БАС предварительно проанализированы в соответствии с требованиями проекта ФС, разработанного автором.

ИК спектры получены на ИК Фурье спектрометре ALPHA-T в виде диска с калия бромидом в соотношении 1:200 мг.

Температура плавления соединения определена на приборе SMP3 (BarIowor Id Scientific).

Термостат ТСвЛ-80.

УФ спектры получены на спектрометре PerkinElmerLambda 45.

Использованы титрованные растворы, реактивы, растворители, индикаторы, соответствующие требованиям ГФ XII изд. [5]. Потенциометрическое титрование проводили с помощью автоматического титратора Titrolineeasy, снабженного магнитной мешалкой и комбинированным электродом. Методики испытания на подлинность и количественного определения, разработаны ранее авторами [2].

Результаты исследования и их обсуждение

При установлении сроков годности руководствовались требованиями ОФС 42-0075-07 ГФ XII [5] и Временной инструкции И-42-2-82 [3]. Согласно указанным документам установление стабильности возможно с использованием следующих способов:

- испытание в условиях долгосрочного хранения;

- испытание в условиях «ускоренного старения» согласно Временной инструкции И 42-2-82.

Метод «ускоренного старения», основанный на законе Вант-Гоффа, устанавливает зависимость между сроком годности вещества и температурой хранения экспериментальной серии субстанции:

tэ – температура экспериментального хранения,

tхр – температура хранения,

А – температурный коэффициент скорости химической реакции при увеличении температуры на 10 ºС (принят равным 2) [6].

Исследования проводили на 3-х сериях субстанции мономекаина (050713, 080813, 170314) при температуре экспериментального хранения, равной 60 ºС. Образцы помещали в склянки темного стекла с притертыми пробками. Контроль качества проводили через временные промежутки (11,5 дней), эквивалентные 6 месяцам хранения в естественных условиях по показателям, приведенным в табл. 1.

Таблица 1

Нормы качества субстанции мономекаина, контролируемые при установлении срока годности

Результаты эксперимента (табл. 2) показали, что субстанция мономекаина остается стабильной в течение 69 суток экспериментального хранения, что соответствует 1104 суткам хранения в естественных условиях, рассчитанных по правилу Вант-Гоффа:коэффициент соответствия.

Отсюда срок годности , что составляет 3 года.

Температура хранения, позволяющая обеспечить установленный срок годности, составляет:

Максимально допустимая температура хранения равна:

Таким образом, в результате проведенных исследований методом «ускоренного старения» установлен срок годности и температурный режим хранения субстанции мономекаина.

Изучение стабильности мономекаина проводили также по способу долгосрочного хранения. Для этого мономекаин серий 141209 и 290110 хранили в сухом, защищенном от света месте в склянках оранжевого стекла с притертыми пробками при комнатной температуре. Контроль качества проводили по основным показателям, через промежутки времени, равные 1 году хранения. Проведенные исследования (табл. 3) показали, что стабильность субстанции мономекаина в условиях долгосрочного хранения сохраняется не менее 4-х лет. Таким образом, может быть установлен предварительный срок годности – 4 года.

Заключение

1. Найдено, что стабильность и срок годности исследуемого БАС, установленные методом «ускоренного старения» при температуре 60 ºС, составляют не менее 3-х лет, а температурный режим хранения – от 20 до 26 ºС. Испытания по исследованию стабильности продолжаются.

2. Установлено, что субстанция мономекаина в условиях долгосрочного хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте составляет не менее 4-х лет.

3. На основании проведенных исследований в проект ФС на мономекаин субстанцию введен срок годности – 3 года.

Таблица 2

Результаты исследований по изучению стабильности субстанции Мономекаина методом «ускоренного старения»  

Таблица 3

Результаты исследований по изучению стабильности субстанции Мономекаина в естественных условиях

Рецензенты:

Гейн В.Л., д.х.н., профессор, заведующий кафедрой общей и органической химии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь;

Алексеева И.В., д.фарм.н., доцент, профессор кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь.