Одной из основных задач современной фармацевтической науки является внедрение в производство новых оригинальных препаратов. Производные антраниловой кислоты проявляют широкий спектр фармакологической активности при низкой токсичности. На кафедре фармацевтической химии ФОО ПГФА в результате многолетних исследований в этой области были получены соединения, обладающие выраженными противовоспалительной и анальгетической активностями. Среди амидов N-замещенных антраниловых кислот запатентован амид N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрам») [1, 2], который не уступает диклофенаку натрия, а по анальгетической и жаропонижающей активности проявляет эффект, превышающий действие препаратов сравнения [3]. Кроме того, «Аллатрам» обладает антигипоксической активностью. Малая опасность этого соединения подтверждается большой величиной условной широты фармакологического действия (УШФД) [4].

Целью исследования является оптимизация синтеза и разработка лабораторного регламента, являющегося одним из документов регистрационного досье на вновь синтезированную фармацевтическую субстанцию «Аллатрам».

Материалы и методы исследования

Амид N-аллилантраниловой кислоты представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, практически нерастворимый в бензоле, хлороформе, ацетоне, растворимый в 95%-ном этаноле и диметилсульфоксиде. Структура полученного соединения подтверждена данными данными ИК-, ЯМР1H- и хроматомасс-спектров, а чистота методами обращенно-фазной ВЭЖХ и ТСХ [5].

Результаты исследований и их обсуждение

Ранее была предложена методика получения амида N-аллилантраниловой кислоты в oдну стадию алкилированием амида антраниловой кислоты бромистым аллилом при перемешивании в вoднoй среде при температуре 18–20оС в течение 1 ч с выходом продукта 64% [1, 3] (схема 1).

Схема 1. Синтез амида N-аллилантраниловой кислоты

Модификация вышеизложенной методики заключалась в изучении влияние изменения соотношения реагентов (табл. 1) и введении триэтиламина с целью повышения выхода конечного продукта.

Таблица 1

Зависимость выхода продукта от соотношения ингредиентов

 

Как видно из таблицы, при увеличении соотношения реагентов от 1:1,1 до 1:1,5 происходит повышение выхода конечного продукта от 53% до 85%. Дальнейшее повышение соотношения реагентов до 1:2 нецелесообразно. 

Проведенные исследования показали, что введение в реакционную смесь триэтиламина  эквивалентно количеству бромистого аллила, способствует повышению выхода целевого продукта. По-видимому, это можно объяснить увеличением реакционной способности аминогруппы и связыванием бромводородной кислоты.

Для дальнейшего внедрения в производство необходимо провести регистрацию новой активной фармацевтической субстанции, которая представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам. Процесс создания новых лекарственных средств должен выполняться в соответствии с международным стандартом GLP, который устанавливает строгие требования к ведению и хранению документации.

Одним из основных документов регистрационного досье является технологический регламент. Нами разработан лабораторный регламент на субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и утверждения». Составлены следующие разделы: характеристика готовой продукции, полупродуктов, исходных веществ и упаковочных материалов; химическая, технологическая и аппаратурные схемы производства; изложен технологический процесс; составлены производственные инструкции, материальный баланс и технико-экономические нормативы (табл. 2); проработаны разделы «Контроль производства», «Переработка и обезвреживание отходов», «Безопасная эксплуатация производства», «Охрана окружающей среды».

Оптимизированная методика синтеза легла в основу предложенной химической схемы производства и представлена на схеме 2.

Схема 2. Химическая схема производства

 

Основываясь на предложенной методике синтеза, авторами разработана технологическая схема производства субстанции амида N-аллилантраниловой кислоты (рис. 1).

 

 

 

 

 

Рис. 1. Технологическая схема производства амида N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрама»)

В  разделе лабораторного регламента «Технико-экономические нормативы» приведены параметры, характеризующие технический уровень и эффективность производства, гарантируемые регламентом, в том числе: коэффициенты полезного использования сырья и материалов; оптимальные выходы целевых продуктов; нормы расхода технологических энергозатрат, основных видов сырья и материалов; а также технические показатели, определяющие мощность производства и эффективность использования основных фондов и трудозатраты на единицу конечного продукта.

Таблица 2

Коэффициенты полезного использования сырья и материалов

Стадия	Наименование сырья и материалов	Наименование получаемого продукта	Загружено г	Получено г (%)	кт	кр	кисп
ТП.3	Амид N-аллилантраниловой кислоты		1,76		1,000	1,180	0,85
ТП.4		субстанция		1,49 (85%)

Согласно приведенным расчетам производство амида N-аллилантраниловой кислоты по предложенной нами методике можно считать рентабельным. Разработанный лабораторный регламент может быть использован при составлении опытно-промышленного регламента (ОПР) с целью дальнейшего внедрения в производство новой фармацевтической субстанции.

Выводы:

1. Исследовано соотношение реагентов амида антраниловой кислоты и бромистого аллила.

2. Установлено, что соотношение реагентов 1:1,5 и добавление в реакцию триэтиламина в два приема повышает выход конечного продукта до 85%.

3. Разработан лабораторный регламент на новую фармацевтическую субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002, который может быть использован при разработке ОПР.

Рецензенты:

Пулина Н.А., д.фарм.н., профессор, заведующая кафедрой фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России,        г. Пермь;

Фомин А.Н., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ярославль.