Фенилкетонурия (ФКУ) (#261600) – одно из наиболее изученных орфанных наследственных болезней обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением обмена аминокислоты фенилаланина (ФА), связанное с низкой активностью фермента фенилаланингидроксилазы и обусловленное мутациями в гене РАН.

В 80-х годах идентифицированы ген РАН и белковый продукт гена фермент фениаланингидроксилаза. В настоящее время в гене РАН описано 959 различных мутаций (по состоянию на 22 марта 2016 года), которые неравномерно распределены по всему гену, формируя «горячие участки» в каталитическом домене [Mitchell J.J. et al., 2011; Donlon J. et al., 2014]. Успехи в области молекулярной генетики и проведение неонатального скрининга позволили выявить и описать атипичные формы ФКУ. За время проведения скрининга на ФКУ описаны единичные случаи гиперфенилаланинемии, обусловленные нарушением обмена тетрагидробиоптерина, составляющие не более 1–3 % от всех пациентов с повышенным уровнем ФА.

Частота встречаемости ФКУ варьирует в широких пределах у населения разных регионов и стран. Внедрение в практическое здравоохранение большинства стран государственной программы скрининга новорожденных позволило оценить частоту ФКУ в различных популяциях, которая в среднем составляет 1:10000 [8]. Выявлены существенные колебания показателей частоты ФКУ в различных регионах: от 1:3627 в Иране до 1:120000 в Японии [10; 7].

В Российской Федерации диагностика ФКУ в рамках скринирующей программы проводится с 1992 г. По результатам неонатального скрининга в Российской Федерации определено, что частота варьирует от 1:3000 в Карачаево-Черкессии до 1:18000 в Республике Тыва, в среднем по стране составляя 1:7142 [4; 2]. Показано наличие существенных различий не только в частоте ФКУ, но и спектре и частотам мутаций в гене РАН по популяциям/этносам [3; 9].

Цель исследования

Оценить частоту и отягощенность фенилкетонурии (ФКУ) в Ростовской области по данным неонатального скрининга и генетико-эпидемиологического исследования.

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты проведения неонатального скрининга на ФКУ за 1993–2014 гг. При проведении неонатального скрининга выявлено 204 пациента с гиперфенилаланинемией (ГФА), из них с диагнозом ФКУ выявлено 140 больных (68,63 %) и с ГФА – 64 ребенка (31,37 %). Соотношение больных ФКУ и ГФА составило 2,19:1. В группе наблюдается незначительное преобладание лиц мужского пола – 136 (51,32 %) против 129 лиц женского пола (48,68 %), соотношение м: ж – 1,1:1.

По данным ГБУ РО «МИАЦ» численность детского населения (от 0 до 14 лет 11 месяцев 29 дней) на 1.01.2015 г. составляет 648245, из них проживающие в городах – 349853, в сельской местности 298392 [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Неонатальный скрининг на ФКУ в Ростовской области проводится с 1993 г. За первые годы проведения скрининга (1993–1996 гг.), процент охвата новорожденных был низким (таблица) и составил в среднем 58,31 % от общего числа новорожденных, суммарно обследовано 94657 из 163542 новорожденных, что составило (57,88 %). В 1997 г. процент охвата новорожденных неонатальным скринингом уже составил – 97,52 %, что соответствует международным требованиям по проведению скрининга в регионе. За период 1997–2014 гг. в общей сложности обследовано 747487 из 759750 новорожденных (98,36 %) и выявлено 178 детей с повышенными значениями ФА, из них 123 больных ФКУ и 55 детей с ГФА. За весь период проведения неонатального скрининга 1993–2014 гг. в Ростовской области обследовано 842144 из 923292 новорожденных, что составило 91,21 % и выявлено с повышенным уровнем ФА – 207 детей, из них 143 больных ФКУ и 64 ребенка с ГФА.

Динамика неонатального скрининга и частота ФКУ в Ростовской области

Данные неонатального скрининга позволили определить частоту ФКУ в Ростовской области, которая в среднем за все годы проведения составила 1:6457 (0,15±0,01 ‰), однако если подходить к оценке частоты ФКУ более строго и исключить годы с низким процентом охвата (1993–1996 гг.) из расчета, то частота ФКУ в РО – 1:6077 (0,16±0,01 ‰).

На гистограмме (рис. 1) представлены показатели частоты ФКУ по годам в РО. Статистически значимых отличий в значениях частоты ФКУ в разные годы проведения скрининга от средней частоты в РО 1:6077 (0,16±0,01) не выявлено. Но более низкие значения частоты отмечены в 2003–2004 гг. и 2014 г., которые составили 1:10149 (0,99±0,49)1, 1:10408 (0,96±0,48)2 и 1:10313 (0,97±0,43)3 соответственно, и более высокие показателя частоты ФКУ выявлены в 1998 г., 2006 г. и 2008 г. – 1:3555 (2,81±0,89), 1:3698 (2,70±0,82) и 1:3826 (2,61±0,75) соответственно.

Рис. 1. Частота ФКУ в РО по данным неонатального скрининга

При попарном сопоставлении высоких и низких значений частот между собой различия статистически не достоверны (t1=1,79; t2=1,83; t3=1,89; р<0,05), так же как и при сопоставлении высоких и низких показателей частоты со средним значением по области различия не достоверны (для низких значений t=1,29; р>0,05, и для высоких значений t=1,28; р>0,05).

В Российской Федерации неонатальный скрининг на ФКУ проводится с начала 90-х годов, частота ФКУ в среднем по России составляет 1:7142 [4]. В большинстве регионов России отмечены частоты сопоставимые со средним значением по РФ (рис. 2).

Рис. 2. Частота ФКУ в РФ. Регионы: 1. Алтайский край, 2. Архангельская область, 3. Башкортостан, 4. Иркутская область, 5. Кабардино-Балкарская Республика, 6. Курская область, 7. Краснодарский край, 8. Карачаево-Черкесская Республика, 9. Москва, 10. Московская область, 11. Нижегородская область, 12. Новосибирская область, 13. Пермская область, 14. Санкт-Петербург, 15. Свердловская область, 16. Ставропольский край, 17. Республика Тыва, 18. Республика Удмуртия, 19. Хабаровский край, 20. Ханты-Мансийский АО, 21. Среднее по России, 22. Ростовская область (данное исследование)

В Алтайском крае частота ФКУ составила 1:6292, Архангельской области 1:7380, Кабардино-Балкарской Республике 1:5900, Санкт-Петербурге 1:7900, Свердловской области 1:6500, Хабаровском крае 1:7108, Ханты-Мансийском АО 1:7314 [4]. Сравнительный анализ показал, что средние значения частоты ФКУ в Ростовской области соответствуют показателям большинства регионов России.

Высокие показатели частоты ФКУ зарегистрированы в Карачаево-Черкесской Республике 1:3000 и Курской области 1:4735, в то время как в Республике Тыва показатели частоты ФКУ были самыми низкими в РФ 1:18000 [1; 4; 2].

В большинстве стран Европейского Союза значения частоты ФКУ находятся в средних по Европе границах около 1:10000, средняя частота ФКУ в Европе составляет 1:8034. Так, частота ФКУ в Венгрии составила 1:12689, Франции 1:17000, Хорватии 1:12000, Норвегии 1:11457, Нидерландах 1:12985, Швеции 1:12681, Чехии 1:13952, Эстонии 1:13886, Литве 1:10000. Более высокие показатели частоты ФКУ отмечены в Словении 1:3042, Италии 1:3654, Германии 1:5584, Ирландии 1:6200, Исландии 1:8400 и Молдовии 1:7325. Более низкие показатели частоты ФКУ в Европе выявлены в Болгарии 1:28370, Греции 1:35552 и Финляндии 1:100000 [9]. Низкая частота ФКУ в Финляндии обусловлена популяционными особенностями, и неонатальный скрининг на ФКУ в стране в настоящее время не проводится.

Анализ частоты ФКУ в мире также выявил существенные различия в показателях, так минимальные значения частоты отмечены в азиатских странах: 1:120000 в Японии, 1:41000 в Корее и 1:23000 в Тайване [7]. Проведенное в свое время исследование в Турции показало высокую частоту ФКУ, которая составила 1:2622, однако необходимо отметить, что это было «пилотное» исследование, проведенное в период 1984–1986 гг. в Центральном госпитале Анкары, на том момент всего было обследовано 20979 новорожденных. Более поздние публикации автора, охватывающие все метрополии страны, показывают более высокие значения частоты (1:4172), сопоставимые с другими странами Европы [9]. Высокие значения частоты ФКУ отмечены в Иране 1:3627 и Египте 1:5000, как отмечают авторы, что, скорее всего, это связанно с национальными особенностями генетической структуры населения и высокой распространенностью инбредных браков [6].

Проведение в Ростовской области неонатального скрининга и выявление больных ФКУ позволило рассчитать, в соответствии с законом Харди – Вайнберга, частоту гетерозиготного носительства ФКУ среди детского населения, которая составила 2,50 % или 18687 детей, родившихся в период 1997–2014 гг.

В РО 43 района и 12 городов областного подчинения, для возможности оценки территориальных различий по данным генетико-эпидемиологических исследований, рассчитана отягощенность ФКУ детского населения в городах и районах области за 2000-2014 гг. Отягощенность ФКУ детского населения, рассчитанная на 10000 детей, составила в целом по области 1,60±0,16 (1:6233), для городского детского населения 1,69±0,22 (1:5930), для сельского 1,51±0,22 (1:6631), при попарном сопоставлении показателей различия не достоверны.

Отмечены высокие значения частоты встречаемости ФКУ среди детского населения в городах Азов и Каменск – 3,24±1,62 (1:3090)1 и 3,07±1,54 (1:3254)2, которые оказались достоверно выше среднего значения для городского детского населения (t1=2,0, р<0,05; t2=2,0, р<0,05). В г. Шахты частота встречаемости самая низкая 0,28±0,28 (1:35198), однако различия не достоверны (t=0). В Белокалитвенском районе выявлена самая высокая отягощенность ФКУ 5,22±1,85 (t1=5,0, р<0,001), что составило 1:1915 детей. В большинстве сельских районов области больные ФКУ выявлены в единичных случаях.

В рамках генетико-эпидемиологического исследования популяций России, проведено изучение отягощенности детского населения наследственными заболеваниями в Республике Татарстан, отягощенность ФКУ составила 1:9608, что выше показателей, полученных в ходе данного исследования для детского населения РО 1:6233 [Зинченко Р.А. и др. 2014].

Заключение

Проведенный анализ позволил определить частоту ФКУ в Ростовской области, которая составляет в среднем 1:6077 (за период 1997–2014 гг. – репрезентативный охват скринингом новорожденных – 98,36 %). Не выявлены достоверные отличия значений частоты ФКУ в разные годы проведения скрининга. Сравнительный анализ показал, что значения частоты ФКУ в РО соответствуют показателям большинства регионов России (1:7142) и Европы (1:8034). Определена частота гетерозиготного носительства ФКУ среди новорожденных, которая составила 2,50 %.

Работа выполнена при частичном финансировании РФФИ (14-04-00525).