Актуальность. Особое внимание к проблеме распространенности привлекают хронические вирусные гепатиты смешанной этиологии, выявляемые в виде острой суперинфекции на фоне предшествующего заболевания, а также возможность одновременной репликации вирусной инфекции. При этом появление ассоциации HBV и HDV указывает на риск развития прогрессирующих форм хронического гепатита, вплоть до развития цирротической стадии заболевания.

Весьма сильно настораживает в картине заболеваемости гепатитом значительное возрастание числа случаев ХВГ, и в особенности прогностически неблагоприятного, хронического вирусного гепатита D, характеризирующегося высокой тяжестью и многосистемностью поражения организма человека, прогредиентностью его течения, вплоть до развития цирроза печени (ЦП). ХВГD наносит большой социально-экономический ущерб в результате ранней инвалидизации больных [1; 2].

Хронический гепатит, возникающий при HDV/HBV – суперинфекции, является основной формой, присущей болезни. В отличие от коинфекции при суперинфекции ВГD переход в хроническую форму ускоряется во всех возрастных группах, и он наблюдается у 70-90% таких больных [6; 7]. Протекает заболевание неоднозначно – от клинически латентных форм, устанавливаемых индикацией маркеров HDV, до манифестных, нередко с быстро прогрессирующим течением [3].

Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность [4]. При хроническом ГD, по сравнению с другими хроническими сывороточными гепатитами, цирроз печени развивается чаще и в более ранние сроки. Больные HDV-циррозом печени заболевают в среднем на 10-15 лет ранее больных циррозом, развившимся в результате хронической HBV-инфекции. Трансформация хронического активного гепатита в хронический персистирующий гепатит при хроническом ГD регистрируется реже, что свидетельствует об относительно меньшей частоте в структуре ХВГD субклинических и инапарантных форм.

Угроза малигнизации при хроническом ГD относительно меньше, чем при ГВ [5]. Это объясняется более тяжелым течением хронического ГD с высокой цирротической активностью, в результате чего значительная часть больных не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов [6].

Оптимальная продолжительность противовирусной терапии у больных с ВГD до настоящего времени четко не установлена. Частота устойчивого вирусологического ответа в целом пока остается низкой [7; 8]. У большинства больных по окончании противовирусной терапии наблюдается рецидив болезни [9].

Высокая заболеваемость населения хроническими вирусными гепатитами в Кыргызской Республике, наличие латентных и неблагоприятных исходов при ХВГD предопределили необходимость изучения клинических, эпидемиологических и лабораторных его проявлений.

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в инфекционных отделениях Кызыл-Кийской городской больницы Баткенской области, Ошской областной объединенной больнице, Жалалабатской городской больнице, в референс-лаборатории вирусных инфекций НПО «Профилактическая медицина», иммунологической лаборатории Республиканского диагностического центра и в гастроэнтерологическом отделении Национального госпиталя.

Под нашим наблюдением находилось 218 больных хроническим вирусным гепатитом D (ХВГD). Клинико-эпидемиологическое обследование больных проводили по общепринятой методике, с помощью специально разработанной тематической карты.

При биохимическом исследовании крови у больных определяли уровень общего билирубина по методу Иендрашика, активность АЛТ и АСТ по методу Френкеля-Райтмана. При определении показателей тимоловой и сулемовой проб применялись коллоидоустойчивые пробы. Общий белок и белковые фракции были определены биуретовым и экспресс-методами.

Лабораторная расшифровка этиологического фактора хронических вирусных гепатитов проводилась с помощью серологических методов в Республиканской референс-лаборатории, занимающейся диагностикой вирусных инфекций (НПО «Профилактическая медицина»), и в лабораториях «Интермедикал» и «HUMАN» г. Бишкек.

Сыворотку крови пациентов анализировали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие маркеров вирусных гепатитов ГА (анти-HAV-IgM), ГВ (HBsAg HBc-IgM IgG, HBeAg), ГД (HDV-IgM, HDV-IgG), ГС (HCVIg(total). При определении наличия ДНК ГВ и РНК ГD дополнительно была проведена полимеразно-цепная реакция (ПЦР).

Статистическая обработка материалов исследования проводилась в соответствии с компьютерной программой EPIINFO путем вычисления относительных показателей и средних величин; достоверность их разности определялась вычислением критериев Стьюдента.

Результаты исследования

В возрастной структуре больных хроническим вирусным гепатитом D преобладали взрослые, в основном лица мужского пола - 134 (61,4%) (табл. 1).

Таблица 1

Возрастная структура больных хроническим вирусным гепатитом дельта (n=218)

Приведенные в таблице 1 данные показывают, что заболеванию ХВГD в большой степени подвержены люди в возрастной категории 40-49 лет - 74 чел. (34,0%). Этот показатель был достоверно выше по сравнению с возрастной группой 0-14 лет (P<0,001). В табл. 2 представлены анамнестические данные больных ХВГD.

Таблица 2

Анамнестические данные больных хроническим вирусным гепатитом дельта (n=218)

Как видно из табл. 2, впервые выявленный хронический вирусный гепатит дельта был диагностирован у 62 человек (28,4%), и это было подтверждено серологическим методом. Интересно отметить, что у этих больных в анамнезе отсутствовал ранее перенесенный острый вирусный гепатит. 37 больных (17,0%) отмечали однократно ранее перенесенный острый вирусный гепатит. 29 больных (13,3%) указали на дважды перенесенный острый вирусный гепатит. Хронический вирусный гепатит продолжительностью 1-2 года наблюдался у 112 (51,3%) больных, продолжительностью 3-10 лет – у 82 (37,5%), и лишь у 24 пациентов (11,2%) продолжительность болезни была более 10 лет.

Из приведенных в табл. 3 данных следует, что особенностью эпидемиологической характеристики ХВГD является наличие различных источников инфекции. Так, у больных ХВГD, имевших парентеральные вмешательства, важное эпидемиологическое значение имели стоматологические услуги - 14,2% (RR=2,25; Р<0,05). Наряду с этим с достаточно высокой частотой реализуется бытовой кровно-контактный путь передачи инфекции, включающий контакты внутри семьи – 27,0% (RR=3,12; Р<0,05), и половой – 5,1% (RR=2,6; Р<0,05).

Таблица 3

Основные факторы риска при заражении ХВГD (n=218)

Примечание: RR* - относительный риск, 95% ДИ - доверительный интервал, P value – уровень достоверности, RR* - соотношение рисков.

Как показано в таблице 3, в 129 (59,2%) случаях отмечается хронический вирусный гепатит. При этом у 32 (14,7%) пациентов наблюдался переход в цирроз печени. Выраженный цирроз печени и асцит имел место у 52 (23,8%) больных. Гепатокарцинома на фоне цирроза печени отмечалась у 5 (2,3%) пациентов. Нам удалось также определить сроки формирования цирроза печени у наблюдаемых пациентов. Под нашим наблюдением состояло 16 больных с диагнозом «хронический вирусный гепатит дельта», у которых в период наблюдения сформировался цирроз печени. Отмечено, что цирроз печени сформировался у 3 (1,4%) больных через 2 года, у 5 (2,3%) – через 2-3 года, и у 8 (3,6%) –через 6 лет. По литературным данным, отмечается переход в цирроз печени у большинства больных в течение 5 лет.

Высокая активность течения хронического гепатита наблюдалась у 139 человек (63,7%), а у остальных 79 (36,3%) больных отмечалась умеренная активность болезни.

Анализ клинических признаков ХВГD у больных с различной активностью болезни позволил выявить некоторые закономерности в распределении частот симптомов (рисунок).

Частота клинических симптомов, наблюдаемых при хроническом вирусном гепатите дельта (n=218)

Наиболее частыми симптомами при ХВГD были следующие: боли в правом подреберье – 177 (78,0%), носовые кровотечения – 158 (72,4,%), слабость – 156 (71,5%), снижение аппетита – 123 (56,4%), тошнота – 92 (42,2%), внепеченочные знаки – 89 (41,0%). Головная боль и рвота отмечались с одинаковой частотой у 68 (31,2%). Следует отметить, что у 52 (23,8%) больных наблюдался асцит в сочетании с портальной гипертензией. Гепатомегалия наблюдалась у 172 (79,0%) обследованных больных. У этих больных край печени выступал на 1,6-2,1–2,3 см ниже реберной дуги, печень была болезненной при пальпации. По консистенции печень чаще всего была плотноватой. Спленомегалия наблюдалась у 122 (56,0%) больных. У 86 (36,4%) больных желтуха была умеренной, сопровождалась кожным зудом. В таблице 4 приведены данные биохимических анализов больных хроническим вирусным гепатитом дельта.

Анализ результатов биохимических показателей крови, приведенных в табл. 4, позволил установить, что у больных с выраженной активностью болезни уровень общего билирубина находится в пределах 42,0±9,4 мкмоль/л. В динамике течения ХВГD прослеживается гипералатемия, показатель (АЛТ) в среднем составил 1,2±0,4 мккат.

Таблица 4

Изменение биохимических показателей в зависимости от активности течения инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите дельта (n=218)

У всех наблюдаемых больных на протяжении периода заболевания наблюдалось высокое значение тимоловой пробы, достигающее 15,7±7,6 ед., при среднем значении 13,5±9,1 ед. Концентрация в крови общего белка у больных с высокой активностью течения болезни была достоверно меньше, чем у пациентов с умеренной активностью (Р<0,05). Общий белок и протромбиновый индекс при высокой активности болезни были заметно снижены. При переходе в цирроз печени и при циррозе печени сохранялись высокая гипоальбуминемия и гипер-гамма-глобулинемия, что является неблагоприятным признаком течения болезни. Также при анализе крови у 72 (33,0%) больных отмечались анемия, у 124 (56,8%) - лейкопения и у 168 (77,0%) – тромбоцитопения.

У всех больных выявлялись в пробах серологические маркеры HBV- и HDV-инфекции. Интересно отметить, что у 186 (85,3%) больных, на момент обследования методом ПЦР, выявлялась высокая репликация вируса HDV при очень низкой вирусной нагрузке HBV-инфекцией (1 тип). А у 32 (14,7%) пациентов, наоборот, отмечалась высокая активность HBV-инфекции при низкой вирусной нагрузке HDV (2 тип). Клинически у больных 2 типа отмечалось более благоприятное течение болезни в сравнении с больными 1 типа. Полученные данные свидетельствуют о том, что вирус HDV-инфекции подавляет вирус гепатита В. И это согласуется с мнением многих авторов.

Приведено краткое описание клинической картины и данные обследования больной хроническим вирусным гепатитом D, у которой наблюдался переход в цирроз печени и была произведена трансплантация печени.

Больная Г. 40 лет, работает врачом акушером-гинекологом в городской больнице. Поступила на прием 12.02.2012 г. с диагнозом «хронический вирусный гепатит D» в состоянии средней тяжести. В детстве два раза перенесла вирусный гепатит. Из эпидемиологического анамнеза было выяснено, что у больной были различные парентеральные вмешательства (лечение у стоматолога с оперативным вмешательством, переливание крови). Ухудшение общего состояния у больной отмечалось в последние 6 мес. При поступлении в клинику были выражены слабость, тошнота, отсутствие аппетита, головные боли. Объективное обследование: состояние средней тяжести, желтушность умеренная, сердечно-сосудистая и дыхательная системы без особенностей. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, боль в области правого подреберья. Печень пальпировалась на 2 см ниже реберной дуги, была уплотненной консистенции. Селезенка увеличена на 2 см. По данным УЗИ: хронический гепатит с переходом в цирроз печени, хронический холецистит, хронический панкреатит. Данные биохимического обследования: билирубин крови - 20,0 мкмоль/л, активность АЛТ - 0,44 мккат, тимоловая проба – 15,0 ед., протромбиновый индекс – 60,0%, альбумины – 30,0 г/л, γ-глобулины – 38,0%, остальные тесты в норме. Общий анализ крови без особенностей. Серологические данные: обнаружен маркер HBsAg, анти-HB и анти –HDV, маркер вирусного гепатита С не выявлен.

Методом непрямой эластометрии (фиброскан-исследование) определена эластичность печени, составляющая 49,4 КПа, что с достоверностью более 90%, соответствует стадии фиброза F4 (по METAVIR), с протекающем циррозом печени.

При ПЦР-исследовании обнаружен ДНК HВV (92 копий/мл) и РНК HDV (2 533 000 копий/мл).

Больная неоднократно ездила в Москву, в гепатологический центр им. Блохина, и врачом-гепатологом был назначен пегинтрон. В течение 3 мес. больная принимала пегинтрон. Периодически проводили терапию дезинтоксикационными средствами, альбумином, гепатопротекторами и витаминами. Но общее состояние больной на фоне проводимой терапии не улучшилось. Появились вздутие живота, носовое кровотечение. Через 4 мес., при очередном осмотре, у больной выявился асцит, в связи с чем пегинтрон был отменен. Активность АЛТ и уровень общего билирубина оставались в пределах нормы. Однако у больной по-прежнему сохранялись выраженная гипоальбуминемия (28,3%), гиперглобулинемия (32,5%) и тромбоцитопения (90,0). По данным ПЦР, выявились ДНК HBV- и РНК HDV-инфекции. Ей была рекомендована трансплантация печени, и она была госпитализирована в ноябре 2013 г. в одну из ведущих клиник г. Пекин. Больная операцию перенесла удовлетворительно. Прием иммуносупрессанта начали в 1-й день после операции. Послеоперационные доплеровские исследования печени показали нормальную картину, и она была выписана в стабильном состоянии на 25-й день после операции. В настоящее время общее состояниt реципиента относительно удовлетворительное. Пациентка амбулаторно наблюдается у врача-гепатолога. Реципиент регулярно принимает иммуносупрессорные препараты. Систематически производятся необходимые анализы крови и мочи. Также динамически назначаются анализы электрокардиограммы, ультразвуковые и ПЦР-исследования.

Приведенный клинический пример еще раз подтверждает, что у больных ХВГD может наблюдаться быстрый переход гепатита в цирроз печени, имеющий постоянную выраженную степень активности, на фоне интенсивной репликации РНК HDV.

Выводы

Широкое распространение хронического гепатита D в Кыргызской Республике представляет серьезную угрозу здоровью населения. У большинства пациентов в анамнезе отмечается наличие острого вирусного гепатита либо факторов риска инфицирования. При первичном обращении больного в клинику преобладает диагноз хронического поражения печени (ХГ и ЦП). Особенностями клинической картины и течения ХГD являются: полиморфизм клинической симптоматики; высокая активность печеночной патологии с быстрым прогрессирующим ее течением и переходом в цирроз печени. Может также наблюдаться быстрый переход в цирроз печени у пациентов с постоянно выраженной активностью болезни. В среднем сроки перехода инфекций в цирроз печени составляют 4 года. Учитывая неблагоприятные исходы при хроническом вирусном гепатите дельта большое значение имеет своевременная диагностика, госпитализация больных и назначение им адекватной терапии, проведение санитарно-просветительской работы, особенно среди больных вирусным гепатитом В, имеющих высокую потенциальная опасность заражения суперинфекцией вирусным гепатитом дельта.