Pевматоидный артрит является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, ассоциированным с прогрессированием суставной деструкции, снижением функционального потенциала и качества жизни больных и, возникающими на этом фоне социально-экономическими трудностями [1]. Современная фармакотерапия РА основывается на целенаправленном подавлении иммуновоспалительного процесса [1]. В то же время разработки схем терапии значительно затруднены в связи с гетерогенностью патогенетических механизмов РА на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях, что определяет многообразие клинических и иммунологических проявлений данного заболевания. Одними из таких клинических проявлений РА являются психоэмоциональные расстройства. Частота встречаемости тревожно-депрессивных расстройств (ТДР) при РА составляет от 30-75% [2]. Исследователи предлагают рассматривать ТДР как самостоятельные заболевания, предшествующие развитию РА, и имеющие с ним единые провоцирующие и предрасполагающие факторы, а также схожие звенья патогенеза [3]. Учитывая мультифакторность и сложность патогенетических механизмов РА, необходимо воздействовать на все его звенья. В настоящее время в комплексном лечении онкологических и воспалительных заболеваний, в том числе и РА, широко применяются антиоксиданты [4]. Одним из универсальных амфифильных антиоксидантов является тиоктовая кислота. В настоящее время показана высокая антиоксидантная эффективность и накоплен значительный положительный клинический опыт применения препаратов ТК (α-липоевой кислоты) в комплексном лечении различных патологических состояний с воспалительным компонентом, таких как сахарный диабет, атеросклероз и др. [5; 6]. Ранее экспериментально было доказано, что ТК обладает выраженным противовоспалительным действием, повышает эффективность терапии метотрексатом (Mtx) животных с адъювантным артритом (АА), являющимся признанной экспериментальной моделью РА. ТК подавляет первичную воспалительную и вторичную иммунную реакцию животных с АА и сопоставима по эффективности с диклофенаком натрия [7]. Также экспериментально была показана анксиолитическая активность ТК при АА [8]. В связи с этим представляет интерес клиническое изучение и обоснование применения тиоктовой кислоты в комплексной терапии пациентов с РА.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности отечественной тиоктовой кислоты (таблетки Липоевой кислоты, 0,25, производства ОАО «Марбиофарм») в комплексном лечении пациентов с РА.

Материалы и методы. В исследование было включено 60 пациентов. Критериями включения в исследование являлись: установленный диагноз ревматоидного артрита, выставленный согласно классификационным критериям РА, ACR/EULAR 2013 г., федеральным клиническим рекомендациям по лечению ревматоидного артрита 2014 г. [1]; подписанное информированное согласие на проведение исследования; сопутствующая патология печени; отсутствие аллергологического анамнеза; неизменная терапия в течение 6 месяцев сопутствующих заболеваний. Возраст больных составил в среднем 54,8±0,7 года, длительность РА 5,9±0,1 года. Проведенное клиническое исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ.

Пациенты были «случайным способом» разделены на 2 группы: I группа принимала Mtx, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ТК ежедневно в течение месяца. II группа принимала Mtx, НПВС ежедневно в течение месяца. Метотрексат применяли в средней дозе 12 мг, НПВС - в тех дозах, которые пациенты принимали до начала исследования в течение 2-3 недель. ТК в дозе 50 мг 3 раза в день. Доза ТК была выбрана согласно инструкции по применению таблеток Липоевой кислоты. Пациенты к началу наблюдения были сопоставимы по возрасту, полу, стадии заболевания, имели сходную выраженность и количественно оцененные клинические проявления суставного синдрома. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.

Общая клиническая характеристика пациентов (n=60)

До и после месячного курса терапии согласно рекомендациям ACR/EULAR 2013 г., федеральным клиническим рекомендациям по лечению ревматоидного артрита было проведено обследование пациентов с РА: сбор анамнеза, физикальное исследование с определением показателей суставного статуса, клинико-лабораторные методы обследования [1]. Суставной статус был оценен с помощью модифицированных методик подсчета ЧПС, ЧБС [1]. Для определения интенсивности боли в суставах и общей оценки состояния здоровья пациентов использовали 100-мм визуальную аналоговую шкалу. Для оценки активности заболевания вычисляли индекс DAS28 (EULAR) [9].

Психоэмоциональное состояние изучено путем оценки тревожности по шкале самооценки личностной и реактивной тревоги Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина [10]. При интерпретации результаты оцениваются следующим образом: до 30 баллов – низкая тревожность, 31-45 – умеренная тревожность, 46 и более баллов – высокая тревожность [10]. Для оценки наличия депрессии использовали шкалу оценки депрессии Бека [10]. Интерпретация результатов теста: 0-9 - отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 - легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 - умеренная депрессия, 20-29 - выраженная депрессия (средней тяжести), 30-63 - тяжёлая депрессия [10].

Результаты исследований были подвергнуты статистической обработке. Данные приведены в виде средних арифметических значений с учетом стандартной ошибки среднего. Характер распределения данных оценивали с помощью графического метода с использованием критерия Шапиро-Уилка. Описание признаков с нормальным распределением было представлено в виде M±SD, признаки с распределением, отличным от нормального – в виде Me [Q1:Q3]. Также были использованы независимый t-критерий, критерии Манна-Уитни, Уилкоксона, коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

После месячного курса лечения у пациентов I группы ЧБС составило 4,5 [4-5], ЧПС – 3 [2-4], уровень СОЭ – 35,3±2,6 мм/ч, ВАШ – 2 [2-3] балла, индекс DAS28 – 4,49 [4,36-4,64], что достоверно ниже исходных показателей и свидетельствует о снижении активности процесса РА. У II группы пациентов: ЧБС уменьшилось до 5,5 [5-7], ЧПС –3 [3-4], уровень СОЭ – 41,03±1,9 мм/ч, ВАШ – 4 [3-4] балла и, соответственно, уровень индекса DAS28 – 4,83 [4,72-5,11].

Включение ТК в комбинированную терапию РА Mtx и НПВС было достоверно более эффективно по сравнению с группой, принимавшей Mtx и НПВС. Комбинированная терапия с использованием Mtx, ТК, НПВС способствовала более выраженному снижению ЧБС, ЧПС, СОЭ, ВАШ. У этих пациентов интенсивность процесса, судя по индексу DAS28, снизилась с высокой до средней степени активности. Вероятно, это объясняется синергическим действием данных препаратов. Механизм противовоспалительного действия ТК сложный, реализуется за счет антиоксидантных свойств (прямое поглощение свободных радикалов и ускорение рецикла эндогенных антиоксидантов; хелация металлов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях; восстановление окисленного альбумина, регуляция генной транскрипции); за счет влияния на каскад арахидоновой кислоты [6]. Показано, что ТК снижает уровень провоспалительных цитокинов, подавление которых связано с ингибированием активации ядерного фактора каппа-В (NF-kB), независимо от антиоксидантной функции [6]. Нарушение регуляции NF-kB, согласно данным исследований, связано с развитием воспалительных и аутоиммунных заболеваний и нарушений иммунитета. Кроме того, ТК способна снижать экспрессию белков p22phox и p47phox - субъединиц никотинамидадениндинуклеотидфосфаат-оксидазы, играющей важную роль в генерации активных форм кислорода при иммунном ответе [11]. Молекулярные механизмы противовоспалительной активности Мtx объясняются подавлением экспрессии таких важнейших «провоспалительных» цитокинов/хемокинов, как интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ22, сhemokine (C-C motif) ligand (CCL) 18, CCL13, CCL19, CCL20, генов активации Т-клеток – ИЛ23А, ИЛ17А и др., и усилением экспрессии генов, связанных с репарацией тканей [12].

По динамике лабораторных показателей у пациентов РА после месячной комбинированной терапии Mtx, НПВС и ТК в I группе пациентов было выявлено достоверно более выраженное уменьшение С-реактивного белка, чем у пациентов, леченных Mtx и НПВС, но месячный курс терапии не приводил к нормализации данных показателей. Также в данной группе было выявлено достоверное уменьшение уровня холестерина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы по сравнению с исходными показателями пациентов и показателями II группы, что можно объяснить гепатопротекторным действием ТК. Известно, что ТК участвует в декарбоксилировании α-кетокислот, способствует снижению концентрации жирных кислот, общего холестерина и его эфиров в плазме, подавляет синтез оксида азота гепатоцитами [13]. K. Park и соавт. обнаружили, что ТК (α-липоевая кислота) уменьшает стеатоз печени и экспрессию регуляторно связывающего стерол протеина-1с; повышает фосфорилирование аденозинмонофосфат протеинкиназы в печени и культуре печеночных клеток, ингибирует дезоксирибонуклеиново-связанную активность и транскрипционную активность протеина 1 и печеночного Х-рецептора [14]; α-липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что, помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и тем самым предупреждает развитие жировой дистрофии печени [13].

Далее мы оценивали влияние ТК в отношении ТДР у пациентов с РА. До получения комбинированной терапии у пациентов I группы уровень тревожности составил исходно 54,3±9,4 балла, через месяц терапии – 26,9±4,6 балла (p<0,05), было выявлено достоверное уменьшение показателей тревожности в 2 раза (с высокой степени до низкой) по сравнению с исходными данными; выраженность депрессии уменьшилась со средней до умеренной у 27% пациентов и составила 22,8±3,2 и 19±2,6 балла соответственно.

Во II группе пациентов уровень тревожности составил исходно 55,1±9,6 балла, через месяц терапии 53,3±7,6 балла; показатели уровня депрессии составили 21,9±2,9 и 21,5±2,6 балла соответственно и сохранялись у 86,7% пациентов. В I группе выявлена корреляция между снижением степени тревожности и депрессии со снижением показателя DAS28 (r=0.54, r=0.55, р=0,002). В настоящее время обсуждается вопрос о корреляции воспалительного процесса с депрессией. M. Kojima и соавт. провели исследование, в котором у 218 пациентов с РА анализировался уровень депрессии по опроснику Бека, интенсивности болевого синдрома по ВАШ, а также уровня воспалительного маркера (С-реактивный белок). Корреляционный анализ этих параметров показал, что депрессия и воспаление связаны друг с другом и каждый из этих параметров независимо влияет на восприятие боли [15]. Таким образом, становится очевидным, что в патогенезе болевого синдрома при РА играют определенную роль и психогенные механизмы.

Вывод

Комбинированная базисная терапия пациентов РА Mtx, НПВС и ТК оказывает синергическое противовоспалительное действие. Включение ТК в комбинированную терапию пациентов с РА оказывает благоприятное воздействие на их психоэмоциональное состояние, устраняя тревогу и снижая частоту и выраженность депрессии.

Таким образом, нами впервые было установлено, что отечественная тиоктовая (липоевая) кислота повышает клиническую эффективность комбинированной терапии Mtx и НПВС у пациентов с РА.