Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Риск развития ишемического инсульта у пациентов с ФП в 6 раз превышает таковой у пациентов с синусовым ритмом, поэтому одним из основных направлений лечения пациентов с данным нарушением ритма является профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [1]. Для оценки риска ТЭО на сегодняшний день используется шкала CHA₂DS₂-VASc, которая включает только клинические факторы и не дает врачу точной рекомендации в отношении тактики антитромботической терапии при количестве баллов равном одному [2]. Становятся более доступными новые методы исследования и новые научные данные, указывающие на роль генетических факторов в возникновении ТЭО, что открывает перспективу индивидуализации прогноза у пациентов с ФП, что особенно актуально для групп низкого и умеренного риска по шкале CHA₂DS₂-VASc.

Цель исследования: оценить и сопоставить влияние ряда клинических, эхокардиографических, генетических и биохимических параметров на прогноз у пациентов с неклапанной ФП.

Материал и методы исследования

В когортное проспективное исследование вошло 102 пациента (средний возраст 55 (49–59) лет, 83,3 % мужчин) с неклапанной формой ФП, госпитализированных в Ставропольский краевой клинический кардиологический диспансер с целью купирования пароксизма или коррекции терапии неклапанной ФП. С целью ограничения влияния клинических факторов на прогноз в исследование включали больных с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc не более 3-х. Среди них 0 баллов было у 34 (33,3 %) больных, 1 балл – у 33 (32,4 %), 2 балла – у 24 (23,5 %) и 3 балла – у 11 (10,8 %) пациентов. Критериями исключения были сахарный диабет, онкологические заболевания, недавно перенесенные травмы и операции, а также воспалительные заболевания в фазе обострения.

Включенные в исследование пациенты находились под динамическим наблюдением в течение 36 месяцев. Конечными точками (КТ) считали развитие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и/или системных эмболических осложнений. Исследование одобрено этическим комитетом Ставропольского государственного медицинского университета. Все пациенты заполнили добровольное согласие на участие в исследовании.

Участники исследования подверглись стандартному клинико-лабораторному и инструментальному кардиологическому обследованию. Специальные методы исследования включали типирование полиморфизма G(-455)A гена фибриногена B и полиморфизма C807T гена ITGA2  методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической схемой детекции результата с использованием комплекса реагентов «SNP-ЭКСПРЕСС» (ООО НПФ «Литех»), согласно приложенным инструкциям. Забор венозной крови производили натощак после 12-часового голодания. ДНК выделяли из лейкоцитов цельной крови при помощи реагента «ДНК-экспресс-кровь». Определение уровня фибриногена в плазме крови проводили методом Клаусса на автоматическом коагулометре Sysmex CA-500, согласно принятым протоколам.

Статистическую обработку данных выполняли при помощи пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 20 for Windows. Нормальность распределения оценивали с помощью теста Шапиро – Уилка. При нормальном распределении признаки представляли в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±σ), межгрупповые различия оценивали при помощи t-критерия Стьюдента с учетом теста Ливиня на равенство дисперсий. При несоответствии критериям нормального распределения показатели представляли в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1–Q3)), в этом случае различия между двумя группами анализировали при помощи U критерия Манна – Уитни, между тремя и более группами – при помощи критерия Краскала – Уоллиса. Категориальные переменные представляли в виде абсолютного значения и доли в процентах. Различия между долями оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона, а также критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность и точного критерия Фишера. Для оценки предсказательной роли признака вычисляли относительный риск (ОР) с определением 95 % доверительного интервала (ДИ). Построение модели прогнозирования наступления неблагоприятного исхода осуществляли с помощью метода логистического регрессионного анализа с использованием ряда количественных и качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при р <0,05.

Результаты и обсуждение

За период наблюдения конечных точек достигли 14 (13,7 %) пациентов, из них у 13 человек было зафиксировано острое нарушение мозгового кровообращения и у одного – транзиторная ишемическая атака. Эпизодов эмболии периферических артерий зафиксировано не было.

Пациенты были разделены на две группы, в группу I вошли больные, достигшие конечных точек, в группу II – все остальные. Как видно из таблицы 1, данные группы статистически значимо различались по ряду признаков. Так, пациенты, достигшие за период наблюдения конечных точек, были старше, чаще страдали артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Учитывая, что вышеперечисленные факторы входят в шкалу CHA₂DS₂-VASc [1, 2], закономерно преобладание пациентов с 2–3 баллами в группе I. В первой группе чаще встречались пациенты, страдавшие ишемической болезнью сердца (ИБС) (p=0,001), а также перенесшие инфаркт миокарда, но данная тенденция не достигла статистически значимого уровня (p=0,09), вероятно, из-за небольшого числа больных с данной патологией в исследовании (4 человека).

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика больных с учетом достижения КТ

Различий по полу между группами обнаружено не было, очевидно в связи со сравнительно небольшим количеством женщин (16,7 %) в исследуемой когорте. Группы не различались по распространенности факторов сердечно-сосудистого риска, средним значениям лабораторных показателей, а также типу и форме ФП. Однако длительность ФП оказалась достоверно больше в группе больных, достигших конечных точек.

По данным эхокардиографического исследования, у пациентов, достигших конечных точек, левое предсердие (ЛП) было статистически значимо больше, чем у пациентов без неблагоприятного исхода (4,66±0,58 см против 4,28±0,54 см, p=0,017). Как известно, увеличение размера ЛП ассоциировано с высоким риском формирования тромба в ушке ЛП и кардиоэмболическими осложнениями [3, 4]. Фракция выброса левого желудочка у пациентов первой группы была ниже (56,57±5,68 % против 59,20±4,63 %), но лишь на уровне тенденции (p=0,058).

В исследуемой когорте носителями генотипа GG полиморфизма G-455A гена фибриногена В (FGB) оказались 72 (70,6 %) пациента, генотипа GA – 24 (23,5%) и генотипа AA – 6 (5,9 %) больных. Распределение генотипов статистически не отличалось от ожидаемого, рассчитанного согласно равновесию Харди – Вайнберга.

Как видно из таблицы 2, пациенты с генотипом GA+AA статистически значимо чаще достигали конечных точек, чем пациенты с генотипом GG (p=0,006). Относительный риск возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП при условии наличия полиморфной аллели -455A составил 4,3 (95 % ДИ 1,6-11,8). В ряде работ также была показана ассоциация аллели -455A с риском возникновения ишемического инсульта у пациентов как с синусовым ритмом, так и с фибрилляцией предсердий [5, 6].

Таблица 2

Частота достижения конечных точек в зависимости от генотипа FGB

Известно, что носительство аллели -455A гена FGB сопровождается повышением уровня фибриногена плазмы [7]. Этот факт подтвердился в нашем исследовании: уровень фибриногена в плазме крови был статистически значимо выше в группе гомо- или гетерозиготных носителей аллели -455A по сравнению с группой гомозигот по аллели G-455 (2,8 (2,4–2,9) г/л против 2,5 (2,3–2,6) г/л, p=0,002). Также, уровень фибриногена был выше в группе пациентов, достигших конечных точек, по сравнению с группой без КТ (2,7 (2,45-3,03) г/л против 2,51 (2,3-2,8) г/л), но данная тенденция не достигла статистически значимого уровня (p=0,087), вероятно, вследствие высокой изменчивости уровня фибриногена в плазме под влиянием множества факторов (воспалительные заболевания, возраст, курение, избыточный вес, содержание в организме витаминов B12 и C) [8].    

В исследуемой когорте носителями генотипа CC полиморфизма C807T гена ITGA2 оказались 60 (58,8 %) пациентов, генотипа CT – 32 (31,4 %) и генотипа TT – 10 (9,8 %) больных. Распределение генотипов статистически не отличалось от ожидаемого, рассчитанного согласно равновесию Харди – Вайнберга.

Как видно из таблицы 3, пациенты с генотипом TT и CT+TT достоверно чаще достигали конечных точек по сравнению носителями генотипа CC. При этом относительный риск возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов группы CT+TT составил 3,6 (95 % ДИ 1,2-10,6), а у представителей группы TT – 6 (95 % ДИ 1,8-20,2). Ранее в ряде работ также была показана ассоциация носительства аллели 807T c возникновением ишемического инсульта [6, 9, 10].

Таблица 3

Частота достижения конечных точек в зависимости от генотипа ITGA2

В процедуру логистического регрессионного анализа были включены признаки, показавшие статистически значимую связь с наступлением конечных точек в наблюдаемой когорте, а именно – возраст пациента, длительность существования ФП, наличие ИБС, АГ, ХСН, размер левого предсердия, носительство полиморфной аллели -455А гена FGB, носительство полиморфной аллели 807T гена ITGA2. Помимо вышеуказанных признаков в процедуру анализа включили уровень фибриногена плазмы крови, который показал связь с развитием КТ на уровне тенденции. В таблице 4 представлены факторы, включенные в итоговую модель после проведения процедуры пошагового исключения возможных предикторов методом отношения правдоподобия.

Таблица 4

Факторы, включенные в логистическую регрессионную модель прогноза ТЭО у больных ФП

В итоге, модель прогнозирования имеет следующий вид:

ŷ =         exp(-19,96 + 0,53Х₁ +2,05Х₂ +1,78Х₃ + 1,81Х₄ +2,44X₅)       ,

         1 + exp(-19,96 + 0,53Х₁ +2,05Х₂ +1,78Х₃ + 1,81Х₄ +2,44X₅)

где ŷ – вероятность развития неблагоприятного исхода у пациента с ФП (0≤ ŷ ≤1). При ŷ >0,5 вероятность развития конечной точки высока (стремится к 1). При ŷ ≤0,5 – вероятность развития конечной точки низка (стремится к 0). Специфичность данной модели (доля правильно предсказанных отрицательных результатов) составила 98,9 %, а чувствительность (доля правильно предсказанных положительных результатов) – 64,3 %. Информационная способность модели в целом составила 94,1 %.

Таким образом, данная логистическая модель, построенная на основе 5 признаков, является статистически значимой и обладает достаточно высокой прогностической способностью, особенно в отношении предсказания в отношении предсказания не наступления неблагоприятного события в виде ТЭО у больных с неклапанной ФП.

Выводы

1. Носительство аллели -455A гена FGB и аллели 807T гена ITGA2 ассоциировано с повышенным риском тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.
2. Логистическая модель, включающая в себя длительность фибрилляции предсердий, наличие ишемической болезни сердца, размер левого предсердия, наличие полиморфной аллели 807T гена ITGA2 и уровень фибриногена плазмы крови, обладает высокой информационной способностью, в особенности специфичностью, в отношении прогнозирования ТЭО у больных с неклапанной ФП и позволяет повысить уровень персонификации прогноза, что особенно актуально для больных низкого риска (1 балл) по шкале CHA₂DS₂-VASc.