Острый коронарный синдром (ОКС) занимает одно из центральных мест в реестре наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире [1]. Известно, что прогноз больных, госпитализированных с подозрением на ОКС, в высокой степени определяется тем, насколько своевременно поставлен диагноз и начато адекватное лечение. В настоящее время для диагностики широко применяются методы, основанные на выявлении очагов некроза или преходящих нарушений функции миокарда [2,3]. Одной из важных современных задач является поиск новых специфичных маркеров, которые бы позволили предсказывать развитие ОКС или диагностировать его до того, как возникнут необратимые изменения в миокарде [4]. Несмотря на успешное применение в клинической практике исследования тропонинов, являющихся достаточно чувствительными маркерами повреждения миокарда, сохраняется необходимость в новых более специфичных маркерах, которые позволили бы провести раннюю диагностику ОКС или выявить признаки ишемии миокарда при отсутствии очагов некроза кардиомиоцитов [2,5]. Впервые в 2007 г. Khan S.Q. и соавт. предложили определять концентрацию копептина, гликопептида из 39 аминокислот, являющегося стабильным С-концевым фрагментом предшественником аргинин-вазопрессина (АВП) [6,7]. Результаты исследования LAMP показали, что у больных c инфарктом миокарда (ИМ) отмечается активация системы вазопрессина, а копептин является независимым от традиционных факторов риска предиктором смерти и развития сердечной недостаточности [1]. По другим данным, у больных с подозрением на инфаркт миокарда определение уровня копептина может позволить исключить этот диагноз уже в ранние сроки, особенно в сочетании с отрицательным тестом на тропонин [3,8,9]. Несмотря на известные данные о роли копептина необходима дальнейшая оценка динамики уровня данного маркера у пациентов с различными вариантами ОКС для расширения представления о его роли в патогенезе ОКС, уточнения сроков для его оценки. Кроме того, известно, что поражение миокарда сопровождается активацией протеолитических ферментов, способствующих деструкции экстрацеллюлярного матрикса (ECM) соединительной ткани и последующего появления фиброзной ткани. Сегодня в системе протеолиза также ведется поиск новых специфичных маркеров, которые могут применяться в диагностике ОКС. Семейство матриксных металлопротеиназ (ММП) рассматривается в качестве основных действующих ферментов системы протеолиза, участвующих в процессах развития воспаления и фиброза миокарда, имея особенности доменных структур и функций, оказывают воздействие на протеогликановый матрикс, разрушая основное вещество соединительной ткани [10,11]. Значение оценки различных представителей семейства ММП у пациентов с ОКС требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования. Изучить клиническое и диагностическое значение копептина и матриксных металлопротеиназ у больных с ИМ и нестабильной стенокардией.

Материалы и методы. В исследование было включено 49 мужчин с ОКС, поступивших в КГБУЗ «АККД» в конце 2014–2015 и 2016 гг., пациенты включались методом случайной выборки (каждый 10-й пациент соответствующий критериям включения и исключения и подписавший информированное согласие). После оценки маркеров повреждения миокарда (тропонин I) пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли больные с инфарктом миокарда – 26 человек, средний возраст составил 64,2±1,6 лет, во вторую – с нестабильной стенокардией (НС) – 23 человека в возрасте 62,1±2,2 лет. Группу контроля составили 20 пациентов в возрасте 57,5±3,3 лет без доказанной ИБС. Критерии включения: наличие клинических признаков ОКС, начало симптомов не более чем за 3 часа до госпитализации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: наличие клинически значимой сопутствующей патологии (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, почечная, печеночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, известная онкология), отказ от участия в исследовании. Кроме оценки жалоб, анамнеза, объективного статуса всем пациентам проводились стандартные общеклинические и биохимические исследования с оценкой показателей липидного и углеводного обмена, тропонина I. Уровень копептина оценивался методом конкурентного ИФА набором PhoenixPharmaceuticals, Inc, США, при поступлении и через 6 часов после госпитализации. Матриксные металлопротеиназы (MMP1,2,7) определялись методом ИФА наборами  Quantikine RendD Systems, тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP1) наборами Platinum ELISA  фирмы eBioscience, США, методом конкурентного иммуноферментного анализа в первые и 6 сутки госпитализации. Записывалась ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, зачастую для оценки динамики течения ИМ неоднократно, проводилась ЭХО-КГ на аппарате Toshiba UTSH19C, коронароангиография на аппарате General Electric для оценки степени поражения коронарных артерий и возможного проведения ЧКВ. Диагноз ИМ ставился на основании третьего универсального определения инфаркта миокарда согласно рекомендациям европейского общества кардиологов (ESC/AHA/ACC/WHF (2012 г.).  На основании данных анамнеза, анализа медицинской документации оценена медикаментозная терапия, принимаемая пациентами первой и второй групп. Значимых различий по медикаментозной терапии в сравниваемых группах не выявлено. Статины (аторвастатин) получали 15(57 %) пациентов первой группы и 12(52 %, p=0,34) второй, аспирин – 5(19 %) пациентов первой и 8(34 %, p=0,09) второй группы, кроме того, пациенты обеих групп примерно с одинаковой частотой принимали ИАПФ (периндоприл, эналаприл), бета-блокаторы (метопролола сукцинат), антагонисты кальция для коррекции АД (амлодипин).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M – выборочное среднее арифметическое и m – стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрический U-критерий Манна – Уитни.  Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона. Уровень статистической значимости принимали соответствующий р<0,05 и t более 2,0 для относительных величин.

Обсуждение полученных результатов. Группы обследованных пациентов были сопоставимы по возрасту, большинство из пациентов первой и второй групп имели артериальную гипертонию (АГ), в основном гипертоническую болезнь, пациентов с сомптоматическими гипертониями не было. Курильщиками были 30 % пациентов второй группы и 61,5 % первой (p=0,04). В обеих группах было примерно одинаковое количество пациентов с сахарным диабетом 2 типа (5 (19,2 %) в первой и 3(13,0 %) во второй), пациентов с дислипидемиями в анамнезе было 24(92,3 %) в первой и 15(65,2 %) во второй группах. Большинство из пациентов второй группы уже имели ранее ишемическую болезнь сердца (ИБС) (34,8 %), табл. 1 У 38,5 % пациентов первой группы и 26,1 % второй индекс массы тела (ИМТ) был выше 30 г/м2. У 4-х (15,4 %) пациентов первой группы при поступлении диагностирована острая сердечная недостаточность (ОСН) выше I по Killip (3 пациента имели KillipII, у одного пациента при поступлении были признаки кардиогенного шока).

Таблица 1

Анамнестическая характеристика пациентов первой и второй группы

В первой группе 16 (65,5 %) пациентов были с ОКС с подъемом сегмента ST. Большинство – 17 (65,3 %) пациентов первой группы имели однососудистое поражение коронарных артерий, у 9 (39,1 %) имелся многососудистый характер поражения коронарных артерий, 20 (76,9 %) пациентам в текущую госпитализацию было выполнено стентирование инфарктсвязанной артерии. В таблице 2 представлена клиническая характеристика первой и второй групп обследованных пациентов.

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов первой и второй группы

Концентрация копептина через 1 час в группе с инфарктом миокарда несколько превышала соответствующий показатель группы с нестабильной стенокардией и была выше (p=0,001), чем в группе контроля. Через 6 часов отмечался прирост уровня копептина до 0,7±0,1пг/мл в группе инфаркта, что достоверно превышало показатель группы с нестабильной стенокардий 0,4±0,01 пг/мл, p=0,04 и группы контроля (p=0,001). В группе с нестабильной стенокардий уровень копептина при исследовании через 1 час и через 6 часов не превышал соответствующий показатель группы контроля. Полученные данные соотносятся с известными литературными данными, подтверждая возможность уже через 1 час, а более точно, при отсутствии прироста уровня копептина, через 6 часов с высокой вероятностью исключить повреждение миокарда (табл. 3).

Таблица 3

Динамика концентрации копептина у обследованных пациентов

Металлопротеиназы по-разному реагируют на повреждение миокарда (табл. 4). Уровень ММP1 в 1-е сутки госпитализации у пациентов обеих групп с ОКС был несколько выше, чем в контроле, к 6-м суткам отмечался некоторый его прирост, но без значимых различий между первой, второй группами и контролем. По уровню MMP2 исходно и через 6 суток значимых различий между сравниваемыми группами не наблюдалось, что определяет отсутствие значения данной металлопротеиназы при диагностике ОКС. Уровень ММP7 у пациентов первой группы при поступлении значимо превышал соответствующий показатель группы с нестабильной стенокардией (2,7± 0,2 и 1,9± 0,1, мг/мл, p= 0,001), соответственно, и группы контроля. К 6-м суткам госпитализации отмечается снижение концентрации ММP7 в обеих группах с ОКС и контроле, что свидетельствует о максимальной активности данной металлопротеиназы в первые сутки в ответ на повреждение и раннее ремоделирование миокарда. Уровень TIMP1 повышался с первых суток госпитализации, вероятно, в ответ на раннее постинфарктное ремоделирование, к 6-м суткам госпитализации его концентрация несколько снижалась, но все-таки была достоверно выше, чем в группе с нестабильной стенокардией и группе контроля.

Таблица 4

Динамика концентрации матриксных металлопротеиназ у обследованных пациентов

У пациентов с ИМ с помощью оценки коэффициента корреляции Пирсона выявлена прямая взаимосвязь уровня копептина с ЧСС (r=0,42, p=0,03), КДР (r=0,5 P=0,01), креатинином (r=0,46, p=0,01), с уровнем КФК через 6 часов госпитализации (r=0,45, p=0,02), тропонином I (r=0,16, p=0,04), ММP 1(r=0,43, p=0,02), ММP 2(r=0,42, p=0,02), ММP 3 (r=0,40, p=0,04), ММP 7 (r=0,52, p=0,007). Также дополнительно был применен метод многофакторного регрессионного анализа. Результаты анализа показали, что в совокупности исследуемые предикторы оказывают статистически значимое влияние (F=14,7 p<0,001) на прогноз величины «копептин». Предсказательная сила полученной зависимости высокая, так как значение скорректированного коэффициента детерминации выше 0,7 (R² = 0,81). В большей степени связанными показателями с переменной копептин оказались MMP 7 (R=0,141,p=0,01) и TIMP (R=0,01,p=0,01).

Заключение. Концентрация копептина в 1-й час госпитализации у пациентов с инфарктом миокарда достоверно превышала соответствующие показатели группы контроля и была несколько выше, чем при нестабильной стенокардии. В динамике через 6 часов отмечен достоверный прирост концентрации копептина в группе с инфарктом миокарда без значимого изменения его уровня при нестабильной стенокардии. Из изученных металлопротеиназ, в большей степени реагирующими на повреждение миокарда, ранее ремоделирование и внутрисосудистое воспаление оказались TIMP1, MMP 1, MMP 7, причем определение последней, с учетом данных проведенного регрессионного анализа, возможно в качестве маркера повреждения миокарда. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь в группе с инфарктом уровня копептина с маркерами повреждения (тропонин I, МВ КФК), морфофункциональными параметрами сердца, ММP 1,2,3 и 7, обратная с показателем СКФ. Полученные данные свидетельствуют о возможности для диагностики или исключения повреждения миокарда использования определения копептина в первый час госпитализации с дополнительной оценкой при первоначальном отсутствии прироста его уровня в динамике через 6 часов. В качестве дополнительного маркера повреждения миокарда возможно применение MMP 7, показавшей сильную прямую взаимосвязь с копептином.