В настоящее время отмечается увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], в том числе и острого инфаркта миокарда (ОИМ), при этом в РФ вследствие ОИМ все ещё сохраняется высокая смертность [2]. Следует отметить, что на сегодняшний день в европейских странах в 51% случаев с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМспST) используется ангиопластика или стентирование, а в 41% – тромболитическая терапия [1]. Однако новый подход в лечении больных с ОИМспST, осложненным сердечной недостаточностью (СН) с систолической дисфункцией (СД) левого желудочка (ЛЖ), открылся в 2004 году, когда было установлено влияние антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР) эплеренона на прогноз у больных ОИМ [3-5].

Изучение влияния АМКР на частоту развития внезапной сердечной смерти ВСС [6; 7] установило их положительное влияние на снижение общей смертности на 13%, а ВСС - на абсолютных 3%. Главным фактором антифибротического действия спиронолактона является торможение образования внеклеточного матрикса, что подтверждается наибольшей выживаемостью больных в группе со сниженным уровнем N-конечных частиц проколлагена III типа - плазменных маркеров синтеза коллагена [8]. Таким образом, происходит замедление электрического ремоделирования миокарда и, соответственно, уменьшение вероятности ВСС [9]. В условиях ишемии, где имеется подъем сегмента ST, измерение волны затруднительно для определения времени реполяризации только на основе Т волны. Особенно это касается центральной зоны ишемии, где смещение ST достигает максимального через 20-30 минут. В клиническом плане более значимые изменения дисперсии связаны с основными патофизиологическими состояниями миокарда, такими как острая ишемия миокарда, инфаркт миокарда [10; 11].

При этом влияние АМКР на блокаду альдостерона, восстановление гибернированного миокарда у больных ОИМ после реперфузии не изучалось и представляет особый значимый интерес. Остается неизвестным вопрос сравнительного влияния различных АМКР на электрическое ремоделирование миокарда, особенно в ранние сроки после ОИМспST у больных, перенесших реперфузию миокарда, в зависимости от структурно-функциональных и гемодинамических особенностей, что легло в основу данного исследования.

Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния АМКР эплеренона и спиронолактона на динамику дисперсии интервала QT и его частей у больных ОИМспST со сниженной ФВ в ранние сроки заболевания.

Материалы и методы: в исследование включено 52 пациента (мужчины) с диагнозом ОИМспST при поступлении в Центр сердечно-сосудистой хирургии Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, со сниженной ФВ ЛЖ<40% (средние показатели ФВ ЛЖ - составили 35,34±4,7%). Средний возраст больных составил 57,6±10,5 года. Тяжесть СН при госпитализации до восстановления реперфузии миокарда оценивалась по классификации Killip: I класс – 35%, II – 50%, III – 15%. Пациенты перенесли реперфузию миокарда в течение первых 3 часов от начала заболевания: тромболитическая терапия и чрескожное коронарное вмешательство методом стентирования. Также критерием включения в исследование являлось гемодинамически стабильное течение заболевания после реваскуляризации, в целом по группе систолическое артериальное давление (АД) составило 132,8±25 мм рт. ст., диастолическое АД – 82,9±14 мм рт. ст., функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) при выписке в среднем составил 1,7±0,15.

Всем больным проводилась стандартная терапия ОИМспST: двойная антиагрегантная терапия, прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины, статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, АМКР – эплеренон (Эспиро, Акрихин, РФ) или спиронолактон (Верошпирон 25-50 мг, Gedeon Richter, Венгрия). Пациенты обследованы на двух этапах: до проведения реперфузионного лечения в 1-е сутки ОИМспST при поступлении в БИТ и на 30-е сутки после реваскуляризации. Контрольную группу составили 30 человек, сопоставимых по возрасту и полу с больными, перенесшими ОИМспST; после опроса, физикального обследования, исследования лабораторных данных, регистрации электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ) не обнаружено признаков клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование клинического состояния больных выполнялось с использованием общепринятых методик. Проводилась стандартная ЭКГ с регистрацией с помощью 12-канального электрокардиографа SCHILLER AT-1 (2004) со скоростью 50 мм/с. В исследовании определялись следующие интервалы: QT, QTd, QTсd, JTd, JTacd, SubTd, SubTcd. Коррекцию длительностей интервала и его частей проводили по формуле Базетта (мс). ЭхоКГ выполняли на эхокардиографе Philips En Visor C (США, 2005) с электронным мультичастотным датчиком 3,5 МГц Vivid-7 (США, 2004) по общепринятой методике. Оценивались следующие показатели: конечно-систолический объем (КСО, см²), конечно-диастолический объем (КДО, см²); фракция выброса (ФВ, %), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА, мм рт. ст.).

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере методом вариационной статистики с использованием пакета программ Microsoft Exсel, Statictica 10.0 [12]. Сравнение групп производилось с помощью непараметрических критериев: двух независимых выборок - Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица, для связанных выборок - критерий знаков и критерий Вилкоксона в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Для сравнительного анализа влияния двух препаратов на показатели дисперсии участков интервала QT и выявления преобладающей терапии на 30-е сутки использован непараметрический критерий Фридмана (метод Фридмана ANOVA Kendall). Достоверность отличий определялась на заданном уровне значимости p<0,05 [13].

Результаты исследования и их обсуждение. Сравнительный анализ показателей интервала QT и его частей у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии с аналогичными показателями контрольной группы продемонстрировал статистически достоверное их повышение в группе обследованных больных. Так, среднее значение интервала QTd до реваскуляризации миокарда превышало показатели контрольной группы в 2,73 раза (р=0,000000), а показатели QTcd – в 3,1 раза (р=0,000000). При этом обращает на себя внимание значительное изменение показателя в группе ОИМспST с низкой фракцией выброса ЛЖ JTd, который был увеличен в 6 раз (р=0,000000), а JTcd – в 6,9 раза (р=0,000000), SubTd – в 5 раз (р=0,000000), а SubTcd – в 5,8 раза (р=0,000000) (табл. 1).

Таблица 1

Анализ показателей интервалов сердечного цикла у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии (М±SD)

Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST.

Из полученных данных видно, что дисперсия интервала QT изменяется в большей степени за счет его конечного отрезка, который, по-видимому, в первую очередь реагирует на возникшую ишемию миокарда и говорит в пользу возникновения фатальных желудочковых тахиаритмий у больных ОИМспST без восстановления реперфузии миокарда.

Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST при госпитализации в первые сутки до проведения реперфузии выявил достоверное падение ФВ более чем на 43,7% (р=0,000000) по сравнению с контрольной группой, а также установлен рост объемов полости ЛЖ как за счет КДО на 35,5% (р=0,000007), так и в большей степени – КСО, который на фоне инфаркта миокарда стал увеличен в 2,3 раза (р=0,000000). До реперфузии миокарда в основной группе определено достоверно высокое изменение показателей СДЛА по сравнению с контрольной группой, которое было повышено в 1,7 раза (р=0,000000) (табл. 2).

Таблица 2

Анализ структурно-геометрических показателей сердца у больных ОИМспST в первые сутки до проведения реперфузии миокарда (M±SD)

Примечание: р – значимость различий показателей группы контроля и больных ОИМспST в первые сутки заболевания.

Влияние на процессы ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших ОИМ, путем назначения АМКР является достаточно важным феноменом, поскольку ремоделирование ассоциируется с активацией нейрогормонов, а также различных цитокинов и факторов роста, синтезом свободных радикалов кислорода, апоптозом и формированием коллагена, а все перечисленные факторы повышают риск ВСС [14; 15].

АМКР улучшают вариабельность ритма сердца и барорецепторную функцию, снижая активацию симпатической нервной системы. Все данные эффекты, каждый из которых может способствовать снижению смертности, реализуются в ранний период после ОИМ. Поэтому вполне вероятно, что именно суммарный эффект блокады альдостерона, а не какой-либо один индивидуальный механизм, отвечает за положительное влияние эплеренона на общую смертность в течение 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS [4]. Однако изучение дифференцированного влияния АМКР у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда, не проводилось, что представляет особый интерес. В нашем исследовании в последующем больные общей группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от получаемого АМКР.

Блокировка коронарного кровотока влечет за собой последовательность патофизиологических изменений, в частности зоны некроза, апоптоза, гибернации кардиомиоцитов, в конечном счете они ведут к ремоделированию электрофизиологических свойств миокарда в целом. Тем не менее, несмотря на полное восстановление реперфузии миокарда, у исследуемых больных в нашей работе сохранялась достоверно значимая тенденция к увеличению показателей электрической нестабильности миокарда, без положительной динамики.

При сравнительном анализе влияния АМКР спиронолактона и эплеренона на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ на 30-е сутки определено, что прием спиронолактона не оказал достоверного положительного влияния, однако оно имело положительную динамику к уменьшению показателей корригированных участков интервала QT. При этом установлено достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ на 10,14% (р<0,05). В группе больных ОИМспST с ФВ ЛЖ <40% на 30-е сутки приема эплеренона выявлено достоверное положительное уменьшение корригированных показателей. Так, QTd снизился на 16,7%, что составило Δ18,06 мс (р=0,038), QTсd - на 23,7%; Δ27,94 мс (р=0,024), QTapd - на 20,1%; Δ3,1 мс (р=0,031), JTapd - на 14,54%; Δ17,4 мс (р=0,041), SubTcd - на 12,8%; Δ14,7 мс (р<0,05), что значимо превосходит показатели по отношению к лечению спиронолактоном (р<0,05) (табл. 3), в большей степени по корригированным показателям.

Таблица 3

Сравнительный анализ влияния АМКР на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с фракцией выброса ЛЖ<40% на 30-е сутки после реперфузионной терапии (M±SD)

Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактона и эплеренона) по данным критерия Фридмана ANOVA Kendall.

В нашем исследовании проведен сравнительный анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (табл. 4). Установлено, что дополнительное положительное влияние терапия эплереноном оказала и на структурно-функциональные показатели ЛЖ. Так, ФВ ЛЖ возросла на 21,68%; Δ7,67% (р=0,006), КДО ЛЖ уменьшился на 5,8%; Δ9,22 мл (р=0,044), индексированный показатель КДО ЛЖ снизился на 15,7%; Δ-12,1 мл (р=0,037). При этом доказано влияние и на снижение показателей КСО ЛЖ на 14,06%; Δ-14,67 мл (р=0,015), что имело отражение в снижении СДЛА на 28,4%; Δ-12,96 мм рт. ст. (р=0,023). Достоверное снижение как ММ на 4,27%; Δ-12,17, (р=0,044), так и ИММ на 11,6%; Δ-15,73 (р=0,037).

Таблица 4

Анализ влияния динамики медикаментозной коррекции АМКР спиронолактона и эплеренона на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST на 30-е сутки после реперфузии миокарда (M±SD)

Примечание: 7# - представлена сравнительная значимость различий влияния на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон и эплеренон) на структурно-геометрические показатели сердца у больных ОИМспST.

При сравнительном анализе степени влияния терапии между двумя зависимыми группами на двух различных фармакологических режимах в течение 30 суток (спиронолактон / эплеренон) в нашем исследовании установлено (табл. 3, 4), что воздействие эплеренона на 30-е сутки достоверно превосходило действие спиронолактона на корригированные показатели интервала QT: dQTd, dQTсd, dQTapd, dQTapсd, JTcd, dJTapd, dJTapcd, dSubTcd. Обращает на себя внимание, что при оценке влияния на маркеры электрической нестабильности миокарда спиронолактон не оказывал достоверного их снижения, имея только тенденцию к уменьшению. Установлено, что эплеренон оказывал значимое достоверное влияние на все показатели участков интервала QT: dQTd, dQTapd, dJTapd, dSubTd. Также отмечается достоверное улучшение на 30-е сутки влияния эплеренона и на структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как: dФВ ЛЖ, dКДО ЛЖ, dКСО ЛЖ, dСДЛА.

Увеличенная дисперсия интервала QT (QTd) была обнаружена у пациентов с острым инфарктом миокарда, в последующем было показано, что этот показатель уменьшается на фоне проведенной тромболитической терапии. Так, Lörincz и др. оценивали влияние внутривенной стрептокиназы на дисперсии QT и JT и установили, что QTd увеличивался в первые часы после инфаркта и тромболитической терапии, но уменьшался через 8 ± 2 часа после ее проведения [16]. В последующем QT- и JT-интервалы были определены предикторами влияния на смертность от всех причин, независимо от продолжительности интервала QRS, с некоторым преимуществом использования JT [17].

Исследования, направленные на выявление факторов риска, ассоциированных с отсутствием динамики дисперсии интервала QT после проведенной реперфузии коронарной артерии у больных с ОИМ, установили, что дилатация левого желудочка является независимым фактором отсутствия снижения дисперсии корригированного показателя QTcd [18].

При этом работы по изучению и оценке отдельных интервалов, составляющих интервал QT, как отдельных показателей реполяризации единичны. Так, Çağdaş M. и соавторы в 2018 году изучили интервал T-peak-T-end (TPE), который был определен как интервал между пиком и концом Т-волны, а также связан с повышенной злокачественной желудочковой аритмией и ВСС у пациентов с ОИМпсST. Авторы доказали впервые, что динамика данного показателя представляется независимым предиктором ВСС у пациентов после перенесенной ТЛТ [19].

Актуальным и новым остается изучение показателей электрической нестабильности миокарда у больных ОИМспST с ранней реваскуляризацией и может представлять              диагностические параметры предикторов для оценки эффективности реперфузионной терапии [20; 21]. Однако работы, которые изучали бы влияние различных АМКР как базовой оптимальной медикаментозной терапии, мы не встречали. А определить связь с плохим краткосрочным и долгосрочным прогнозом у пациентов с успешно проведенной ТЛТ, первичным ЧКВ, клинические, ангиографические и лабораторные параметры, которые влияют на механизмы длительности интервалов QT, JT, TPE, еще предстоит выяснить.

Заключение. Особое внимание в нашей работе уделено изучению в качестве предвестников сложных нарушений ритма сердца таких показателей, как корригированные показатели интервала QTd - QTсd, QTapd – QTapсd, JTd – JТacd и SubTd - SubTcd. Таким образом, у больных ОИМспST со сниженной ФВ ЛЖ определено значительное увеличение длительности интервала QT по сравнению с должными расчетными значениями до проведения реперфузии миокарда; установлено достоверное положительное влияние эплеренона на уменьшение длительности корригированного интервала QT и его частей через 30 дней после реперфузии миокарда и медикаментозной коррекции по сравнению с величиной в первые сутки ОИМспST. После успешно проведенной реперфузионной терапии у больных с ОИМспST наблюдается уменьшение всех параметров интервала QT, однако при сравнительном анализе влияния спиронолактона и эплеренона доказана большая эффективность эплеренона на показатели QTсd, JТacd и SubTcd. А также структурно-функциональные показатели левого желудочка, такие как фракция выброса, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы и, как следствие, СДЛА. Несмотря на большое количество исследований, посвященных дисперсии интервала QT у больных с ОИМспST, многие вопросы требуют уточнения. Так, в частности, требуется комплексная оценка влияния на динамику дисперсии интервала QT у больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда на фоне длительного приема АМКР, их сравнительного анализа и сопоставление с результатами ремоделирования миокарда. Особый интерес представляет группа больных ОИМспST, перенесших реперфузию миокарда с промежуточной ФВ (от 40% до 49%).